Acidemia metilmalônica - Methylmalonic acidemia

Acidemia metilmalônica
Outros nomes MMA
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Ácido metilmalônico
Especialidade Endocrinologia Edite isso no Wikidata

A acidemia metilmalônica , também chamada de acidúria metilmalônica , é um distúrbio metabólico autossômico recessivo que interrompe o metabolismo normal dos aminoácidos. É um tipo clássico de acidemia orgânica . O resultado dessa condição é a incapacidade de digerir adequadamente gorduras e proteínas específicas, o que, por sua vez, leva ao acúmulo de um nível tóxico de ácido metilmalônico no sangue.

A acidemia metilmalônica decorre de vários genótipos , todas as formas da doença geralmente diagnosticadas no período neonatal precoce , apresentando encefalopatia progressiva e hiperamonemia secundária . O distúrbio pode resultar em morte se não for diagnosticado ou não for tratado. Estima-se que esse distúrbio tenha uma frequência de 1 em 48.000 nascimentos, embora a alta taxa de mortalidade nos casos diagnosticados torne difícil a determinação exata. As acidemias metilmalônicas são encontradas com igual frequência além das fronteiras étnicas.

Sintomas e sinais

Dependendo do (s) gene (s) afetado (s), esse distúrbio pode apresentar sintomas que variam de leves a fatais.

Causa

Genético

A acidemia metilmalônica tem um padrão de herança autossômico recessivo .
Acidemia metilmalónica é causada por um defeito na vitamina B 12 dependente de enzima metilmalonil CoA-mutase.

As formas hereditárias de acidemia metilmalônica causam defeitos na via metabólica onde a metilmalonil-coenzima A (CoA) é convertida em succinil-CoA pela enzima metilmalonil-CoA mutase.

A vitamina B 12 também é necessária para a conversão de metilmalonil-CoA em succinil-CoA. Mutações que levam a defeitos no metabolismo da vitamina B 12 ou em seu transporte freqüentemente resultam no desenvolvimento de acidemia metilmalônica.

Este distúrbio tem um padrão de herança autossômica recessiva, o que significa que o gene defeituoso está localizado em um autossomo e duas cópias do gene - uma de cada pai - devem ser herdadas para serem afetadas pelo distúrbio. Os pais de uma criança com transtorno autossômico recessivo são portadores de uma cópia do gene defeituoso, mas geralmente não são afetados pelo transtorno.

Nutricional

Embora nem sempre agrupados com as versões herdadas, uma deficiência nutricional grave de vitamina B 12 também pode resultar em síndrome com sintomas e tratamentos idênticos às acidemias metilmalônicas genéticas. Metilmalonil-CoA requer vitamina B 12 para formar succinil-CoA. Quando a quantidade de B 12 é insuficiente para a conversão do cofator metilmalonil-CoA em succinil-CoA, o acúmulo de metilmalonil-CoA não utilizado acaba levando à acidemia metilmalônica. Este diagnóstico é freqüentemente usado como um indicador de deficiência de vitamina B 12 no soro .

Mecanismo

Fisiopatologia

Na acidemia metilmalônica, o corpo é incapaz de quebrar os aminoácidos metionina , treonina , isoleucina e valina ; como resultado, o ácido metilmalônico se acumula no sangue e nos tecidos. Aqueles que sofrem deste distúrbio não têm cópias funcionais ou níveis adequados de uma ou mais das seguintes enzimas: metilmalonil-CoA mutase , metilmalonil-CoA epimerase ou aqueles envolvidos na síntese de adenosilcobalamina .

Metilmalonil-CoA mutase

Estima-se que até 60% dos casos sejam o resultado de um gene MUT mutado que codifica a proteína metilmalonil-CoA mutase. Esta enzima é responsável pela digestão de derivados potencialmente tóxicos da quebra dos aminoácidos e gorduras mencionados acima, principalmente o colesterol , particularmente esta enzima converte metilmalonil-CoA em succinil-CoA. Sem essa enzima, o corpo não tem meios de neutralizar ou remover o ácido metilmalônico e compostos relacionados. A ação dessa enzima também pode ser prejudicada por mutações nos genes MMAA , MMAB e MMADHC , cada um dos quais codifica uma proteína necessária para o funcionamento normal da metilmalonil-CoA mutase.

Epimerase de metilmalonil-CoA

Mutações no gene MCEE , que codifica a proteína epimerase metilmalonil-CoA, também conhecida como metilmalonil racemase, causará uma forma muito mais branda do distúrbio do que a variante mutase metilmalonil-CoA relacionada. Como a mutase, a epimerase também funciona quebrando as mesmas substâncias, mas em uma extensão significativamente menor do que a mutase. As diferenças fenotípicas causadas por uma deficiência da epimerase em oposição à mutase são tão leves que há um debate na comunidade médica se essa deficiência genética pode ou não ser considerada um distúrbio ou síndrome clínica.

Adenosilcobalamina

Também conhecida como vitamina B 12, esta forma de cobalamina é um cofator necessário da metilmalonil-CoA mutase. Mesmo com uma versão funcional da enzima em níveis fisiologicamente normais, se a B 12 não puder ser convertida nessa forma ativa, a mutase será incapaz de funcionar.

Progressão

Embora não existam estágios distintos da doença, a acidemia metilmalônica é uma condição progressiva; os sintomas desse distúrbio são agravados à medida que a concentração de ácido metilmalônico aumenta. Se as proteínas e gorduras desencadeadoras não forem removidas da dieta, esse acúmulo pode levar a danos irreparáveis ​​nos rins ou no fígado e, eventualmente, à morte.

Diagnóstico

Uma das formas, senão a mais comum de acidemia orgânica, a acidemia metilmalônica não é aparente ao nascimento, pois os sintomas geralmente não se manifestam até que as proteínas sejam adicionadas à dieta do bebê. Por causa disso, os sintomas geralmente se manifestam a qualquer momento durante o primeiro ano de vida. Devido à gravidade e rapidez com que esse distúrbio pode causar complicações quando não diagnosticado, a triagem para acidemia metilmalônica costuma ser incluída no exame de triagem neonatal.

Por causa da incapacidade de decompor os aminoácidos completamente, o subproduto da digestão das proteínas, o ácido metilmalônico composto, é encontrado em uma concentração desproporcional no sangue e na urina das pessoas afetadas. Esses níveis anormais são usados ​​como os principais critérios diagnósticos para diagnosticar o transtorno. Esse distúrbio é geralmente determinado por meio de análise de urina ou exame de sangue . A presença de acidemia metilmalônica também pode ser suspeitada pelo uso de tomografia computadorizada ou ressonância magnética ou teste de amônia, porém esses testes não são de forma alguma específicos e requerem correlação clínica e metabólica. Níveis elevados de amônia , glicina e corpos cetônicos também podem estar presentes no sangue e na urina.

Tipos

A acidemia metilmalônica tem diagnósticos, requisitos de tratamento e prognósticos variados, que são determinados pela mutação genética específica que causa a forma hereditária da doença. A seguir estão os genótipos conhecidos responsáveis ​​pela acidemia metilmalônica:

OMIM Nome Gene
251100 tipo cblA MMAA
251110 tipo cblB MMAB
277400 tipo cblC MMACHC
277410 tipo cblD MMADHC
277380 tipo cblF LMBRD1
251000 tipo de mut MUT

O tipo mut pode ainda ser dividido em subtipos mut0 e mut0, com mut0 caracterizado por uma falta completa de metilmalonil-CoA mutase e sintomas mais graves e mutante caracterizado por uma quantidade diminuída de atividade mutase.

Verificou-se que as versões Mut-, cblB e cblA da acidemia metilmalônica são responsivas à cobalamina. Mut0 é uma variante sem resposta.

Tratamento

Dietético

O tratamento para todas as formas dessa doença depende principalmente de uma dieta pobre em proteínas e, dependendo de qual variante do distúrbio o indivíduo sofre, vários suplementos dietéticos. Todas as variantes respondem ao levo isômero da carnitina, uma vez que a degradação inadequada das substâncias afetadas resulta no desenvolvimento de uma deficiência de carnitina nos pacientes. A carnitina também auxilia na remoção de acil-CoA, cujo acúmulo é comum em dietas de baixa proteína, convertendo-a em acil-carnitina, que pode ser excretada na urina. Embora nem todas as formas de metilmalonil acidemia respondam à cobalamina, os suplementos de cianocobalamina são frequentemente usados ​​no tratamento de primeira linha para esse distúrbio. Se o indivíduo for responsivo aos suplementos de cobalamina e carnitina, então pode ser possível para ele ingerir substâncias que incluem pequenas quantidades dos problemáticos aminoácidos isoleucina, treonina, metionina e valina sem causar um ataque.

Cirúrgico

Um tratamento mais extremo inclui transplante de rim ou fígado de um doador sem a doença. Os órgãos estranhos irão produzir uma versão funcional das enzimas defeituosas e digerir o ácido metilmalônico; no entanto, todas as desvantagens do transplante de órgãos são obviamente aplicáveis ​​nesta situação. Há evidências que sugerem que o sistema nervoso central pode metabolizar metilmalonil-CoA em um sistema isolado do resto do corpo. Se for esse o caso, o transplante pode não reverter os efeitos neurológicos do ácido metilmalônico anteriores ao transplante ou evitar danos adicionais ao cérebro por acumulação contínua.

Prognóstico

O prognóstico varia de acordo com a gravidade da condição e a resposta do indivíduo ao tratamento. O prognóstico é normalmente melhor para aqueles com variantes responsivas à cobalamina e não é promissor para aqueles que sofrem de variantes não responsivas à cobalamina. As variantes mais leves apresentam maior frequência de aparecimento na população do que as mais graves. Mesmo com a modificação da dieta e cuidados médicos contínuos, pode não ser possível prevenir danos neurológicos em pessoas com acidemia não responsiva. Sem tratamento ou diagnóstico adequado, não é incomum que o primeiro ataque acidêmico seja fatal.

Apesar desses desafios, desde que foi identificado pela primeira vez em 1967, o tratamento e a compreensão da condição melhoraram a ponto de não ser incomum que mesmo aqueles com formas não responsivas de acidemia metilmalônica pudessem chegar à idade adulta e até mesmo carregar e dar à luz a crianças com segurança.

Pesquisar

História nosológica

O MMA foi caracterizado pela primeira vez por Oberholzer et al. em 1967.

Efeitos neurológicos

Que o MMA pode ter efeitos desastrosos no sistema nervoso há muito tempo é relatado; entretanto, o mecanismo pelo qual isso ocorre nunca foi determinado. Publicado em 15 de junho de 2015, pesquisa realizada sobre os efeitos do ácido metilmalônico em neurônios isolados de ratos fetais em um ambiente in vitro usando um grupo de controle de neurônios tratados com um ácido alternativo de pH semelhante . Esses testes sugeriram que o ácido metilmalônico causa diminuição no tamanho celular e aumento na taxa de apoptose celular de uma maneira dependente da concentração, com efeitos mais extremos sendo vistos em concentrações mais altas. Além disso, a análise de microarray desses neurônios tratados também sugeriu que em um nível epigenético o ácido metilmalônico altera a taxa de transcrição de 564 genes, incluindo aqueles envolvidos nas vias de sinalização de apoptose, p53 e MAPK.

Disfunção mitocondrial

Como a conversão de metilmalonil-CoA em succinil-CoA ocorre dentro da mitocôndria , há muito se suspeita que a disfunção mitocondrial como resultado da função diminuída da cadeia de transporte de elétrons seja uma característica do MMA. Uma pesquisa recente descobriu que em modelos de ratos as mitocôndrias de ratos afetados pela doença crescem até um tamanho incomum, chamado de megamitocôndria. Essas megamitocôndrias também parecem ter estruturas internas deformadas e uma perda na riqueza de elétrons em sua matriz interna . Essas megamitocôndrias também mostraram sinais de diminuição da função da cadeia respiratória, particularmente no complexo respiratório IV, que só funcionou com cerca de 50% de eficiência. Alterações semelhantes foram identificadas nas mitocôndrias de uma amostra de fígado removida durante o transplante de um menino de 5 anos sofrendo de MMA.

Fenótipo mut benigno

Estudos de caso recentes em vários pacientes apresentando MMA mut0 não responsivo com uma mutação específica designada p.P86L sugeriram a possibilidade de uma subdivisão adicional no MMA do tipo mut pode existir. Embora atualmente não esteja claro se isso é devido à mutação específica ou detecção e tratamento precoces, apesar da não resposta completa aos suplementos de cobalamina, esses indivíduos pareceram desenvolver uma versão amplamente benigna e quase totalmente assintomática de MMA. Apesar de apresentarem consistentemente ácido metilmalônico elevado no sangue e na urina, esses indivíduos pareciam em grande parte normais em termos de desenvolvimento.

Casos notáveis

Veja também

Notas

Referências

Leitura adicional

links externos

Classificação
Fontes externas