Deficiência de lipase ácida lisossomal - Lysosomal acid lipase deficiency

Deficiência de lipase ácida lisossomal
Outros nomes Doença de Wolman
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LAL-D tem um padrão de herança autossômico recessivo .
Especialidade Genética Médica , Hepatologia

Lisossomal deficiência de lipase de ácido ( deficiência de LAL ou LAL-D ), é um autossómico recessivo erro inato do metabolismo que resulta no corpo não produz suficiente activo lipase ácida lisossomal (LAL) enzima . Esta enzima desempenha um papel importante na degradação de materiais gordurosos ( ésteres de colesteril e triglicéridos ) no corpo. Bebês, crianças e adultos que sofrem de deficiência de LAL enfrentam uma série de problemas de saúde graves. A falta da enzima LAL pode levar ao acúmulo de matéria gordurosa em vários órgãos do corpo, incluindo fígado , baço , intestino , parede dos vasos sanguíneos e outros órgãos importantes.

Níveis muito baixos da enzima LAL levam à deficiência de LAL. A deficiência de LAL geralmente afeta bebês no primeiro ano de vida. O acúmulo de gordura nas paredes do intestino na doença de início precoce leva a sérios problemas digestivos, incluindo má absorção , uma condição em que o intestino não consegue absorver nutrientes e calorias dos alimentos. Por causa dessas complicações digestivas, os bebês afetados geralmente não crescem e não ganham peso na taxa esperada para a idade ( deficiência de crescimento ). Conforme a doença progride, ela pode causar disfunção hepática com risco de vida ou insuficiência hepática .

Até 2015, não havia tratamento e muito poucos bebês com LAL-D sobreviveram além do primeiro ano de vida. Em 2015, uma terapia de reposição enzimática , sebelipase alfa , foi aprovada nos EUA e na UE. A terapia também foi aprovada no Japão em 2016.

Sintomas e sinais

Os bebês podem apresentar dificuldades de alimentação com vômitos frequentes, diarreia, inchaço do abdômen e dificuldade para ganhar peso ou, às vezes, perda de peso.

Conforme a doença progride em bebês, o aumento do acúmulo de gordura no fígado leva a outras complicações, incluindo amarelecimento da pele e da parte branca dos olhos ( icterícia ) e febre baixa persistente. Um exame de ultrassom mostra acúmulo de material calcário ( calcificação ) na glândula adrenal em cerca de metade dos bebês com LAL-D. As complicações do LAL-D progridem com o tempo, eventualmente levando a problemas fatais, como níveis extremamente baixos de hemácias circulantes ( anemia grave ), disfunção ou insuficiência hepática e desgaste físico ( caquexia ).

Pessoas que são crianças mais velhas ou adultos geralmente apresentam uma ampla gama de sinais e sintomas que se sobrepõem a outros transtornos. Eles podem ter diarreia, dor de estômago, vômitos ou crescimento deficiente, um sinal de má absorção . Eles podem apresentar sinais de problemas do ducto biliar , como coceira, icterícia, fezes claras ou urina escura. Suas fezes podem ser excessivamente gordurosas . Eles costumam ter um fígado aumentado , doença hepática e podem ter depósitos amarelados de gordura sob a pele , geralmente ao redor das pálpebras. A doença geralmente não é diagnosticada em adultos. A pessoa pode ter uma história de doença cardíaca prematura ou acidente vascular cerebral prematuro.

Causa

Deficiência de lipase ácido lisossomal é uma doença genética que é autossómica recessiva . É um erro inato do metabolismo que causa uma doença de armazenamento lisossomal . A condição é causada por uma mutação do gene LIPA, que é responsável pela codificação do gene da proteína lipase lisossomal (também chamada de lipase ácida lisossomal ou LAL), que resulta na perda da função normal da proteína. Quando o LAL funciona normalmente, ele quebra os ésteres de colesteril e triglicerídeos em partículas de lipoproteína de baixa densidade em colesterol livre e ácidos graxos livres que o corpo pode reutilizar; quando o LAL não funciona, os ésteres de colesterol e triglicerídeos se acumulam no fígado, baço e outros órgãos. O acúmulo de gordura nas paredes do intestino e outros órgãos leva a problemas digestivos graves, incluindo má absorção , uma condição em que o intestino não consegue absorver nutrientes e calorias dos alimentos, vômitos persistentes e muitas vezes fortes, diarreia frequente, mau cheiro e fezes gordurosas (esteatorreia) e falta de crescimento.

As deficiências da lipase ácida lisossomal ocorrem quando uma pessoa tem defeitos (mutações) em ambas as cópias do gene LIPA. Cada pai de uma pessoa com deficiência de LAL carrega uma cópia do gene LIPA defeituoso. A cada gravidez, os pais com um filho ou filha afetado pela deficiência de LAL têm uma chance de 1 em 4 (25%) de ter outro filho afetado. Uma pessoa que nasce com defeitos em ambos os genes LIPA não é capaz de produzir quantidades adequadas da enzima LAL.

Diagnóstico

Os exames de sangue podem mostrar anemia e seus perfis lipídicos são geralmente semelhantes aos de pessoas com hipercolesterolemia familiar mais comum , incluindo colesterol total elevado, colesterol de lipoproteína de baixa densidade elevado, colesterol de lipoproteína de alta densidade diminuído e transaminases séricas elevadas.

Os achados da biópsia hepática geralmente mostram uma cor amarelo-laranja brilhante, hepatócitos e células de Kupffer aumentados e carregados de lipídios, esteatose microvesicular e macrovesicular, fibrose e cirrose. Os únicos testes definitivos são genéticos, que podem ser realizados de várias maneiras.

Triagem

Como a deficiência de LAL é herdada, cada irmão de um indivíduo afetado tem 25% de chance de ter mutações patológicas nos genes LAL de sua mãe e de seu pai, 50% de chance de ter uma mutação patológica em apenas um gene e 25% chance de não haver mutações patológicas. O teste genético para membros da família e o diagnóstico genético pré-natal de gestações para mulheres que estão em maior risco são possíveis se os membros da família portadores de mutações patológicas forem identificados.

Gestão

A deficiência de LAL pode ser tratada com sebelipase alfa, uma forma recombinante de LAL aprovada em 2015 nos EUA e na UE. A doença de LAL afeta <0,2 em 10.000 pessoas na UE. De acordo com uma estimativa de um analista do Barclays, o medicamento terá um preço de cerca de US $ 375.000 por ano.

É administrado uma vez por semana por perfusão intravenosa em pessoas com doença de progressão rápida nos primeiros seis meses de vida. Em pessoas com doenças menos agressivas, é administrado a cada duas semanas.

Antes de o medicamento ser aprovado, o tratamento de bebês concentrava-se principalmente na redução de complicações específicas e era fornecido em centros especializados. As intervenções específicas para bebês incluíram a mudança de fórmula de mama ou mamadeira normal para uma fórmula especializada com baixo teor de gordura, alimentação intravenosa, antibióticos para infecções e terapia de reposição de esteróides devido a preocupações com a função adrenal.

As estatinas foram usadas em pessoas com LAL-D antes da aprovação da sebelipase alfa; ajudaram a controlar o colesterol, mas não pareciam retardar os danos ao fígado; o transplante de fígado foi necessário na maioria dos pacientes.

Prognóstico

Bebês com deficiências de LAL geralmente mostram sinais de doença nas primeiras semanas de vida e, se não forem tratados, morrem em 6 a 12 meses devido a falência de múltiplos órgãos. Crianças mais velhas ou adultos com LAL-D podem permanecer sem diagnóstico ou ser mal diagnosticados até que morram precocemente de ataque cardíaco ou derrame ou morram repentinamente de insuficiência hepática. A primeira terapia de reposição enzimática foi aprovada em 2015. Nesses ensaios clínicos, nove bebês foram acompanhados por um ano; 6 deles viveram mais de um ano. Crianças mais velhas e adultos foram acompanhados por 36 semanas.

Epidemiologia

Dependendo da etnia e geografia, a prevalência foi estimada entre 1 em 40.000 e 1 em 300.000; com base nessas estimativas, a doença pode ser subdiagnosticada. Crianças judias de origem iraquiana ou iraniana parecem estar em maior risco, com base em um estudo de uma comunidade em Los Angeles em que havia uma prevalência de 1 em 4.200.

História

Em 1956, Moshe Wolman , junto com dois outros médicos, publicou o primeiro estudo de caso de uma deficiência de LAL em uma criança nascida de judeus persas aparentados; 12 anos depois, foi publicado um estudo de caso de um menino mais velho, que acabou sendo o primeiro estudo de caso de LAL-D.

LAL-D foi historicamente referido como 2 distúrbios separados:

  • Doença de Wolman, apresentando-se em pacientes infantis
  • Doença de armazenamento de colesteril éster, apresentando-se em pacientes pediátricos e adultos

Por volta de 2010, as duas apresentações passaram a ser conhecidas como LAL-D, pois ambas são decorrentes de deficiência da enzima LAL.

Em 2015, uma terapia de reposição enzimática , sebelipase alfa , foi aprovada nos EUA e na UE para o tratamento da deficiência da enzima LAL humana. Antes da aprovação dessa droga, em 2009 os dois sobreviventes mais velhos de LAL-D no mundo tinham 4 e 11 anos; ambos haviam sido tratados com tratamento com células-tronco hematopoéticas.

Instruções de pesquisa

Algumas crianças com LAL-D fizeram uma terapia experimental denominada transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH), também conhecido como transplante de medula óssea , para tentar prevenir o agravamento da doença. Os dados são escassos, mas há um alto risco conhecido de complicações graves, incluindo morte, doença do enxerto contra o hospedeiro .

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas