Leucotrieno - Leukotriene

LTA 4 Observe as quatro ligações duplas, três delas conjugadas. Esta é uma propriedade comum de A4, B4, C4, D4 e E4.
LTC 4 é um leucotrieno cisteínico, assim como D4 e E4.

Os leucotrienos são uma família de eicosanóides mediadores inflamatórios produzidos em leucócitos pela oxidação de ácido araquidónico (AA) e o ácido gordo essencial ácido eicosapentaenóico (EPA) pela enzima araquidonato 5-lipoxigenase .

Os leucotrienos usam a sinalização lipídica para transmitir informações para a célula que os produz ( sinalização autócrina ) ou células vizinhas ( sinalização parácrina ) para regular as respostas imunológicas. A produção de leucotrienos costuma ser acompanhada pela produção de histamina e prostaglandinas , que também atuam como mediadores inflamatórios.

Uma de suas funções (especificamente, o leucotrieno D 4 ) é desencadear contrações nos músculos lisos que revestem os bronquíolos; sua superprodução é uma das principais causas de inflamação na asma e na rinite alérgica . Antagonistas de leucotrienos são usados ​​para tratar esses distúrbios, inibindo a produção ou atividade de leucotrienos.

História e nome

O nome leucotrieno , introduzido pelo bioquímico sueco Bengt Samuelsson em 1979, vem das palavras leucócito e trieno (indicando as três ligações duplas conjugadas do composto ). O que mais tarde seria denominado leucotrieno C, "substância estimuladora do músculo liso de reação lenta" ( SRS ) foi originalmente descrito entre 1938 e 1940 por Feldberg e Kellaway. Os pesquisadores isolaram a SRS do tecido pulmonar após um período prolongado após a exposição ao veneno de cobra e histamina.

Os leucotrienos estão disponíveis comercialmente para a comunidade de pesquisa.

Tipos

Cisteinil leucotrienos

LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 e LTF 4 são freqüentemente chamados de leucotrienos cisteínicos devido à presença do aminoácido cisteína em sua estrutura. Os leucotrienos cisteínicos constituem a substância de reação lenta da anafilaxia (SRS-A). O LTF 4 , como o LTD 4 , é um metabólito do LTC 4 , mas, ao contrário do LTD 4 , que carece do resíduo glutâmico da glutationa , o LTF 4 carece do resíduo de glicina da glutationa.

LTB 4

O LTB 4 é sintetizado in vivo a partir do LTA 4 pela enzima LTA 4 hidrolase . Sua função primária é recrutar neutrófilos para áreas de dano tecidual, embora também ajude a promover a produção de citocinas inflamatórias por várias células do sistema imunológico. Os medicamentos que bloqueiam as ações do LTB 4 mostraram alguma eficácia em retardar a progressão das doenças mediadas por neutrófilos.

LTG 4

Também foi postulada a existência de LTG 4 , um metabólito de LTE 4 no qual a porção cisteinila foi oxidada a um alfa-cetoácido (isto é, a cisteína foi substituída por um piruvato ). Muito pouco se sabe sobre este leucotrieno putativo.

LTB 5

Os leucotrienos originários do ácido eicosapentanóico da classe ômega-3 (EPA) diminuem os efeitos inflamatórios. LTB 5 induz agregação de neutrófilos de rato , quimiocinese de neutrófilos polimorfonucleares humanos (PMN), liberação de enzima lisossomal de PMN humano e potencialização da exsudação plasmática induzida por bradicinina, embora em comparação com LTB 4 , tenha pelo menos 30 vezes menos potência.

Bioquímica

Síntese

Síntese de eicosanóides. (Leucotrienos à direita.)

Os leucotrienos são sintetizados na célula a partir do ácido araquidônico pela araquidonato 5-lipoxigenase . O mecanismo catalítico envolve a inserção de uma porção de oxigênio em uma posição específica na estrutura do ácido araquidônico.

A via da lipoxigenase é ativa em leucócitos e outras células imunocompetentes, incluindo mastócitos , eosinófilos , neutrófilos , monócitos e basófilos . Quando essas células são ativadas, o ácido araquidônico é liberado dos fosfolipídios da membrana celular pela fosfolipase A2 e doado pela proteína ativadora da 5-lipoxigenase (FLAP) para a 5-lipoxigenase.

5- A lipoxigenase (5-LO) usa o FLAP para converter o ácido araquidônico em ácido 5-hidroperoxiéicosatetraenóico (5-HPETE), que se reduz espontaneamente para ácido 5-hidroxieicosatetraenóico (5-HETE). A enzima 5-LO atua novamente no 5-HETE para convertê-lo no leucotrieno A 4 (LTA 4 ), um epóxido instável. O 5-HETE pode ser posteriormente metabolizado em 5-oxo-ETE e 5-oxo-15-hidroxi-ETE, todos os quais têm ações pró-inflamatórias semelhantes, mas não idênticas às do LTB 4 e mediadas não pelos receptores do LTB 4 , mas sim pelo receptor OXE (ver ácido 5-hidroxiicosatetraenóico e ácido 5-oxo-eicosatetraenóico ).

Em células equipadas com LTA hidrolase , como neutrófilos e monócitos, LTA 4 é convertido no di-hidroxiácido leucotrieno LTB 4 , que é um poderoso quimioatraente para neutrófilos que atuam nos receptores BLT 1 e BLT 2 na membrana plasmática dessas células.

Em células que expressam LTC 4 sintase , como mastócitos e eosinófilos, LTA 4 é conjugado com o tripeptídeo glutationa para formar o primeiro dos cisteinil-leucotrienos, LTC 4 . Fora da célula, o LTC 4 pode ser convertido por enzimas ubíquas para formar sucessivamente LTD 4 e LTE 4 , que retêm a atividade biológica .

Os cisteinil-leucotrienos atuam em seus receptores de superfície celular CysLT1 e CysLT2 nas células-alvo para contrair o músculo liso brônquico e vascular, aumentar a permeabilidade de pequenos vasos sanguíneos, aumentar a secreção de muco nas vias aéreas e intestinos e recrutar leucócitos para os locais de inflamação.

Tanto o LTB 4 quanto os cisteinil-leucotrienos (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) são parcialmente degradados nos tecidos locais e, por fim, tornam-se metabólitos inativos no fígado.

Função

Os leucotrienos agir principalmente sobre uma subfamília de receptores acoplados à proteína G . Eles também podem atuar sobre os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma . Os leucotrienos estão envolvidos em reações asmáticas e alérgicas e agem para sustentar as reações inflamatórias. Vários antagonistas do receptor de leucotrieno , como montelucaste e zafirlucaste, são usados ​​para tratar a asma . Pesquisas recentes apontam para um papel da 5-lipoxigenase em doenças cardiovasculares e neuropsiquiátricas.

Os leucotrienos são agentes muito importantes na resposta inflamatória . Alguns, como o LTB 4, têm efeito quimiotático na migração de neutrófilos e, como tal, ajudam a trazer as células necessárias para o tecido. Os leucotrienos também têm um efeito poderoso na broncoconstrição e aumentam a permeabilidade vascular .

Leucotrienos na asma

Os leucotrienos contribuem para a fisiopatologia da asma , especialmente em pacientes com doença respiratória exacerbada por aspirina ( AERD ) e causam ou potencializam os seguintes sintomas :

  • obstrução do fluxo de ar
  • aumento da secreção de muco
  • acúmulo de mucosa
  • broncoconstrição
  • infiltração de células inflamatórias na parede das vias aéreas

Papel dos leucotrienos cisteínicos

Os receptores de cisteinil leucotrieno CYSLTR1 e CYSLTR2 estão presentes em mastócitos, eosinófilos e células endoteliais. Durante a interação do leucotrieno cisteinil, eles podem estimular atividades pró-inflamatórias, como a aderência das células endoteliais e a produção de quimiocinas pelos mastócitos. Além de mediar a inflamação, eles induzem asma e outros distúrbios inflamatórios, reduzindo assim o fluxo de ar para os alvéolos . Foi relatado que os níveis de leucotrienos cisteínicos, juntamente com 8-isoprostano , estão aumentados no CEP de pacientes com asma , correlacionando-se com a gravidade da doença. Os cisteinil leucotrienos também podem desempenhar um papel nas reações adversas medicamentosas em geral e, em particular, nas reações adversas induzidas pelo meio de contraste.

Em excesso, os leucotrienos cisteínicos podem induzir choque anafilático .

Leucotrienos na demência

Os leucotrienos desempenham um papel importante nas fases posteriores da doença de Alzheimer e demências relacionadas em estudos com animais. Em camundongos transgênicos tau , que desenvolvem patologia tau, " zileuton , uma droga que inibe a formação de leucotrieno bloqueando a enzima 5-lipoxigenase", foi encontrada para reverter a perda de memória .

Veja também

Referências

Leitura adicional

  • Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandins, leukotrienes, and lipoxins: bioquímica, mecanismo de ação e aplicações clínicas Plenum Press, Nova York, ISBN  0-306-41980-7
  • Lipkowitz, Myron A. e Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2ª ed.) Facts on File, Nova York, p. 167, ISBN  0-8160-4404-X
  • Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) Avanços na pesquisa de prostaglandina e leucotrieno: ciência básica e novas aplicações clínicas: 11ª Conferência Internacional sobre Avanços em Pesquisa de Prostaglandina e Leucotrieno: Ciência Básica e Novas Aplicações Clínicas, Florença, Itália, 4 a 8 de junho , 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN  1-4020-0146-0

links externos