Leflunomida - Leflunomide
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| Dados clínicos | |
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| Nomes comerciais | Arava, Lefumide, Arabloc, outros |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a600032 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Por via oral (comprimidos) |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 80% |
| Ligação proteica | > 99% |
| Metabolismo | Mucosa GI e fígado |
| Meia-vida de eliminação | 14-18 dias |
| Excreção | Fezes (48%), urina (43%) |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.123.883 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 12 H 9 F 3 N 2 O 2 |
| Massa molar | 270,211 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
A leflunomida , vendida sob a marca Arava, entre outros, é um medicamento antirreumático modificador da doença imunossupressor ( DMARD ), usado na artrite reumatoide moderada a grave ativa e na artrite psoriática . É um inibidor da síntese de pirimidina que atua inibindo a diidroorotato desidrogenase .
Uso médico
A artrite reumatóide e a artrite psoriática são as únicas indicações que receberam aprovação regulamentar. Arava foi desenvolvido pela Sanofi Aventis e aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA em 1998. Estudos clínicos relacionados às seguintes doenças foram realizados: Houve relatos sobre o potencial redirecionamento da leflunomida para o tratamento de tumores sólidos com supressor de tumor, PTEN, perda. Em tumores PTEN negativos, a leflunomida causa letalidade sintética, potencialmente devido ao aumento da demanda por pirimidinas nessas células de crescimento mais rápido.
- Nefropatia do vírus polioma BK
- Doença de Kimura
- Lúpus eritematoso sistêmico
- Síndrome de Felty
- Arterite de Takayasu
- Granulomatose com poliangeíte
- Espondilite anquilosante
- Doença de crohn
- Sarcoidose
- Uveíte
- Doença de Still
- Câncer de próstata
- Penfigóide
- Prevenção de rejeição de transplante de órgão
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais que limitam a dose são danos ao fígado, doenças pulmonares e imunossupressão. Os efeitos colaterais mais comuns (ocorrendo em> 1% das pessoas tratadas com ele) são, em ordem aproximadamente decrescente de frequência: diarreia, infecções do trato respiratório, queda de cabelo, hipertensão , erupção cutânea, náusea, bronquite, dor de cabeça, dor abdominal, testes de função hepática anormais , dor nas costas, indigestão , infecção do trato urinário, tontura, infecção, distúrbio articular, coceira, perda de peso, perda de apetite, tosse, gastroenterite, faringite , estomatite , tenossinovite , vômito, fraqueza, reação alérgica, dor no peito, pele seca, eczema, parestesia , pneumonia , rinite , sinovite , colelitíase e falta de ar . Considerando que os efeitos colaterais incomuns (que ocorrem em 0,1-1% das pessoas tratadas com a droga) incluem: constipação, candidíase oral , estomatite , alteração do paladar, trombocitopenia e urticária . Raramente (em 0,1% dos tratados com ele) pode causar: anafilaxia , angioedema , anemia , agranulocitose , eosinofilia , leucopenia , pancitopenia , vasculite , necrólise epidérmica tóxica , síndrome de Stevens-Johnson , lúpus eritematoso cutâneo , doença pulmonar intersticial , cirrose e insuficiência hepática .
Embora não relatado em outro lugar, 80 casos de pneumonite intersticial envolvendo leflunomida foram relatados no Japão entre 2003 e 2006. Um caso resultando em uma morte foi relatado em um artigo do Japão de 2006 e os autores sugerem "uma diferença inter-racial" para o pneumonite intersticial.
Contra-indicações
As contra-indicações incluem:
- Gravidez, mulheres com potencial para engravidar (a menos que contracepção usada)
- Doença hepática, hepatite B / C soropositiva
- Infecções graves ativas
- Hipersensibilidade
Interações
Outros tratamentos imunomoduladores devem ser evitados devido ao potencial de efeitos imunossupressores aditivos ou, no caso de imunoestimulantes como equinácea ou astrágalo , efeitos terapêuticos reduzidos. Da mesma forma, as vacinas vivas (como a vacina contra haemophilus influenzae tipo b e as vacinas contra a febre amarela ) devem ser evitadas devido ao potencial de infecção grave devido à natureza imunossupressora do tratamento.
O uso concomitante de metotrexato , em particular, pode causar lesões hepáticas graves ou mesmo fatais ou hepatotoxicidade. Setenta e cinco por cento de todos os casos de lesão hepática grave relatados até o início de 2001 foram observados sob terapia medicamentosa combinada leflunomida mais metotrexato. No entanto, alguns estudos mostraram que a combinação de metotrexato e leflunomida em pacientes com artrite reumatóide deu melhores resultados do que qualquer um dos medicamentos isoladamente.
Mecanismo de ação
A leflunomida é uma droga imunomoduladora que atinge seus efeitos inibindo a enzima mitocondrial diidroorotato desidrogenase (DHODH), que desempenha um papel fundamental na síntese de novo de monofosfato de uridina (rUMP), que é necessária para a síntese de DNA e RNA. Conseqüentemente, a leflunomida inibe a reprodução das células que se dividem rapidamente, especialmente os linfócitos .
A inibição do DHODH humano pela teriflunomida , o metabólito ativo da leflunomida, ocorre em níveis (aproximadamente 600 nM) que são alcançados durante o tratamento da artrite reumatóide (AR). A teriflunomida também inibe várias tirosina quinases . A teriflunomida impede a expansão de linfócitos ativados e autoimunes, interferindo na progressão do ciclo celular, enquanto as células não linfóides são capazes de usar outra via para produzir seus ribonucleotídeos por meio da via de resgate da pirimidina, que os torna menos dependentes da síntese de novo . A teriflunomida também tem efeitos antivirais contra vários vírus, incluindo CMV , HSV1 e o vírus BK , que atinge inibindo a replicação viral, interferindo na tegumentação do nucleocapsídeo e, portanto, na montagem do vírion .
Farmacocinética
Tem uma biodisponibilidade oral de 80%, ligação às proteínas de> 99%, locais de metabolismo da mucosa GI e do fígado, volume de distribuição (V d ) de 0,13 L / kg, meia-vida de eliminação de 14-18 dias e vias de excreção de fezes (48%) e urina (43%).
Metabolismo da leflunomida
A teriflunomida é o principal metabólito ativo in vivo da leflunomida. Após a administração de leflunomida, 70% do medicamento administrado se converte em teriflunomida. A única diferença entre as moléculas é a abertura do anel de isoxazol . Após a administração oral de leflunomida in vivo , o anel de isoxazol da leflunomida é aberto e a teriflunomida é formada.
"Independentemente da substância administrada (leflunomida ou teriflunomida), é a mesma molécula (teriflunomida) - aquela que exerce ação farmacológica, imunológica ou metabólica com o objetivo de restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas, e não está presente, no uso clínico , uma nova entidade química para os pacientes. " Por este motivo, inicialmente a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) não considerou a teriflunomida como uma nova substância ativa.
Referências
Leitura adicional
- Shankaranarayana S, Barrett C, Kubler P (fevereiro de 2013). “A segurança da leflunomida” . Prescritor australiano . 36 (1): 28–32. doi : 10.18773 / austprescr.2013.010 .
links externos
- "Leflunomida" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.