Lamotrigina - Lamotrigine

Lamotrigina
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Dados clínicos
Pronúncia / L ə m t r do ɪ ˌ i n /
Nomes comerciais Lamictal, outros
Outros nomes BW-430C; BW430C; 3,5-Diamino-6- (2,3-diclorofenil) -1,2,4-triazina
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a695007
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração
Pela boca
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade 98%
Ligação proteica 55%
Metabolismo Fígado (principalmente mediado por UGT1A4 )
Meia-vida de eliminação 29 horas
Excreção Urina (65%), fezes (2%)
Identificadores
  • 6- (2,3-diclorofenil) -1,2,4-triazina-3,5-diamina
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.074.432 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 9 H 7 Cl 2 N 5
Massa molar 256,091 g / mol
Modelo 3D ( JSmol )
  • NC1 = NC (N) = NN = C1C2 = CC = CC (Cl) = C2Cl
  • InChI = 1S / C9H7Cl2N5 / c10-5-3-1-2-4 (6 (5) 11) 7-8 (12) 14-9 (13) 16-15-7 / h1-3H, (H4,12 , 13,14,16) VerificaY
  • Chave: PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N VerificaY
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A lamotrigina , vendida como o nome comercial Lamictal, entre outros, é um medicamento anticonvulsivante usado para tratar a epilepsia e para retardar ou prevenir a recorrência de episódios depressivos no transtorno bipolar . Para epilepsia, isso inclui convulsões focais , convulsões tônico-clônicas e convulsões na síndrome de Lennox-Gastaut . No transtorno bipolar, a lamotrigina não demonstrou tratar a depressão aguda de maneira confiável; mas para pacientes com transtorno bipolar que atualmente não são sintomáticos, parece ser eficaz na redução do risco de episódios futuros de depressão.

Os efeitos colaterais comuns incluem náusea, sonolência, dor de cabeça, vômitos, problemas de coordenação e erupção na pele. Os efeitos colaterais graves incluem falta de glóbulos vermelhos , aumento do risco de suicídio , síndrome de Stevens-Johnson e reações alérgicas . Existem preocupações de que o uso durante a gravidez ou amamentação pode resultar em danos. A lamotrigina é uma feniltriazina , o que a torna quimicamente diferente de outros anticonvulsivantes. Seu mecanismo de ação não está claro, mas parece inibir a liberação de neurotransmissores excitatórios via canais de sódio sensíveis à voltagem nos neurônios.

A lamotrigina foi comercializada pela primeira vez no Reino Unido em 1991 e aprovada para uso nos Estados Unidos em 1994. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Em 2019, era o 71º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 10  milhões de prescrições.

Usos médicos

Epilepsia

A lamotrigina é considerada um medicamento de primeira linha para convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias (inclui convulsões parciais simples, parciais complexas e secundariamente generalizadas, como crises tônico-clônicas de início focal). Também é usado como medicação alternativa ou adjuvante para crises parciais, como crise de ausência , crise mioclônica e convulsões atônicas . Uma revisão de 2020 sobre o uso de lamotrigina como uma terapia adicional para convulsões tônico-clônicas generalizadas resistentes a medicamentos não foi capaz de chegar a conclusões para informar a prática clínica. Embora as evidências de baixa certeza sugiram que ele reduz as crises tônico-clônicas generalizadas em 50%, o nível de incerteza indica que os achados reais podem ser significativamente diferentes. Outra revisão Cochrane de 2020 examinando o uso de lamotrigina como uma terapia adicional para epilepsia focal resistente a medicamentos concluiu que ela era eficaz para reduzir a frequência de convulsões e foi bem tolerada.

Síndrome de Lennox-Gastaut

A lamotrigina é uma das poucas terapias aprovadas pela FDA para a forma de epilepsia conhecida como síndrome de Lennox-Gastaut . Reduz a frequência das crises de LGS e é um dos dois medicamentos conhecidos por diminuir a gravidade dos ataques de queda. A combinação com valproato é comum, mas aumenta o risco de erupção cutânea induzida por lamotrigina e requer uma dosagem reduzida devido à interação desses medicamentos.

Transtorno bipolar

A lamotrigina é aprovada nos EUA para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar I e do transtorno bipolar II . Embora os anticonvulsivantes carbamazepina e valproato sejam predominantemente antimaníacos , a lamotrigina demonstrou eficácia apenas na prevenção ou redução do risco de episódios depressivos recorrentes de transtorno bipolar. A droga parece ineficaz no tratamento do ciclo rápido atual, mania aguda ou depressão aguda no transtorno bipolar.

A lamotrigina não demonstrou eficácia clara no tratamento de episódios agudos de humor, seja mania ou depressão. Não demonstrou eficácia no tratamento da mania aguda e há controvérsias quanto à eficácia do medicamento no tratamento da depressão bipolar aguda. Um artigo escrito em 2008 por Nassir et al. revisou as evidências de estudos não publicados e não referenciados nas diretrizes da APA de 2002 e concluiu que a lamotrigina tem "eficácia muito limitada, se houver, no tratamento da depressão bipolar aguda". Um artigo de 2008 de Calabrese et al. examinaram muitos dos mesmos dados e descobriram que em cinco estudos controlados com placebo , a lamotrigina não diferiu significativamente do placebo no tratamento da depressão bipolar. No entanto, em uma meta-análise desses estudos realizada em 2008, Geddes, Calabrese e Goodwin descobriram que a lamotrigina foi eficaz em indivíduos com depressão bipolar, com um número necessário para tratar (NNT) de 11, ou 7 na depressão grave.

Uma revisão de 2013 sobre a lamotrigina concluiu que ela é recomendada na manutenção bipolar quando a depressão é proeminente e que mais pesquisas são necessárias em relação ao seu papel no tratamento da depressão bipolar aguda e da depressão unipolar. Não foram encontradas informações que recomendem seu uso em outros transtornos psiquiátricos.

Esquizofrenia

A lamotrigina, como monoterapia, não é substancialmente eficaz contra a esquizofrenia . Contudo; várias publicações e livros de texto expressaram que a lamotrigina pode ser adicionada à clozapina como terapia de aumento contra pacientes esquizofrênicos parciais ou que não respondem. Os pacientes tiveram melhorias estatisticamente significativas nos sintomas positivos, negativos e afetivos. A lamotrigina não tem efeito estatisticamente significativo com outros antipsicóticos além da clozapina, como: olanzapina, risperidona, haloperidol, zuclopentixol, etc.

Outros usos

Os usos off-label incluem o tratamento de neuropatia periférica , neuralgia do trigêmeo , cefaleias em salvas , enxaquecas , neve visual e redução da dor neuropática , embora uma revisão sistemática conduzida em 2013 tenha concluído que ensaios clínicos bem planejados não mostraram nenhum benefício para lamotrigina na dor neuropática . Off-label uso psiquiátrica inclui o tratamento de resistente ao tratamento do distúrbio obsessivo-compulsivo , distúrbio despersonalização , alucinógenos persistindo perturbações da percepção , desordem esquizoafectiva , e distúrbio limítrofe de personalidade . Não se mostrou útil no transtorno de estresse pós-traumático .

Efeitos colaterais

As informações de prescrição de lamotrigina têm uma caixa preta de advertência sobre reações cutâneas com risco de vida, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS), síndrome DRESS e necrólise epidérmica tóxica (NET). O fabricante afirma que quase todos os casos aparecem nas primeiras duas a oito semanas de terapia. Os pacientes devem procurar atendimento médico para qualquer erupção cutânea inesperada, pois sua presença é uma indicação de um possível efeito colateral sério ou mesmo mortal da droga. Nem todas as erupções cutâneas que ocorrem durante o tratamento com lamotrigina progridem para SJS ou TEN. Entre 5 e 10% dos pacientes desenvolverão erupções cutâneas, mas apenas um em mil pacientes desenvolverá erupções cutâneas graves. Erupções cutâneas e outras reações cutâneas são mais comuns em crianças, portanto, esse medicamento geralmente é reservado para adultos. Para pacientes em que a lamotrigina foi interrompida após o desenvolvimento de uma erupção cutânea, a reintrodução com lamotrigina também é uma opção viável. No entanto, não é aplicável para casos muito graves. A incidência dessas erupções aumenta em pacientes que estão tomando ou descontinuaram recentemente um anticonvulsivante do tipo valproato , pois esses medicamentos interagem de forma que a depuração de ambos diminui e a dose efetiva de lamotrigina é aumentada.

Os efeitos colaterais como erupção cutânea, febre e fadiga são muito graves, pois podem indicar SSJ incipiente, DEZ, síndrome de DRESS ou meningite asséptica . Outros efeitos colaterais incluem perda de equilíbrio ou coordenação, visão dupla , estrabismo , constrição da pupila, visão turva, tontura e falta de coordenação, sonolência, insônia , ansiedade, sonhos ou pesadelos vívidos , boca seca , úlceras na boca, problemas de memória , alterações de humor , coceira, coriza, tosse, náusea , indigestão, dor abdominal, perda de peso, períodos menstruais perdidos ou dolorosos e vaginite . O perfil de efeitos colaterais varia para diferentes populações de pacientes. Os efeitos adversos gerais no tratamento são semelhantes entre homens, mulheres, grupos geriátricos, pediátricos e raciais.

A lamotrigina foi associada a uma diminuição na contagem de glóbulos brancos ( leucopenia ). A lamotrigina não prolonga o QT / QTc em estudos de TQT em indivíduos saudáveis.

Em pessoas que tomam antipsicóticos, foram relatados casos de síndrome neuroléptica maligna precipitada por lamotrigina .

Em 2018, o FDA exigiu um novo alerta para o risco de linfo-histiocitose hemofagocítica . Esta reação pode ocorrer entre dias a semanas após o início do tratamento.

Mulheres

As mulheres têm mais probabilidade do que os homens de apresentar efeitos colaterais. Isso é o oposto da maioria dos outros anticonvulsivantes .

Algumas evidências mostram interações entre a lamotrigina e os hormônios femininos, o que pode ser particularmente preocupante para mulheres que tomam anticoncepcionais hormonais contendo estrogênio . O etinilestradiol , um ingrediente desses anticoncepcionais, demonstrou diminuir os níveis séricos de lamotrigina. Mulheres que estão iniciando um contraceptivo oral contendo estrogênio podem precisar aumentar a dosagem de lamotrigina para manter seu nível de eficácia. Da mesma forma, as mulheres podem sentir um aumento nos efeitos colaterais da lamotrigina após a descontinuação das pílulas anticoncepcionais. Isso pode incluir a semana "sem pílula", em que os níveis séricos de lamotrigina aumentaram duas vezes.

Gravidez e amamentação

Muitos estudos não encontraram associação entre a exposição à lamotrigina in utero e defeitos congênitos, enquanto aqueles que encontraram uma associação encontraram apenas associações leves com malformações menores, como fenda palatina . Estudos de revisão descobriram que as taxas gerais de malformações congênitas em bebês expostos à lamotrigina in utero são relativamente baixas (1-4%), o que é semelhante à taxa de malformações na população em geral. Sabe-se que a lamotrigina é um inibidor fraco da di-hidrofolato redutase humana (DHFR) e outros inibidores da DHFR mais potentes, como o metotrexato, são conhecidos por serem teratogênicos .

A lamotrigina é expressa no leite materno ; o fabricante não recomenda a amamentação durante o tratamento. No entanto, estudos recentes sugerem que a lamotrigina é segura para uso durante a amamentação. Uma revisão freqüentemente atualizada da literatura científica classifica a lamotrigina como L3: moderadamente segura.

Outros tipos de efeitos

A lamotrigina liga-se aos tecidos que contêm melanina , como a íris do olho ou a pele rica em melanina. As consequências de longo prazo disso são desconhecidas.

A GlaxoSmithKline investigou a lamotrigina para o tratamento de TDAH com resultados inconclusivos. Nenhum efeito prejudicial na função cognitiva foi observado; no entanto, a única melhora estatística nos principais sintomas de TDAH foi uma melhora no Paced Auditory Serial Addition Test, que mede a velocidade de processamento auditivo e a habilidade de cálculo. Outro estudo relatou que a lamotrigina pode ser uma opção de tratamento segura e eficaz para comórbidos adultos com TDAH com depressão bipolar e recorrente.

A lamotrigina é conhecida por afetar o sono. Estudos com um pequeno número de pacientes (10-15) relataram que a lamotrigina aumenta a duração do sono REM , diminui o número de mudanças de fase e diminui a duração do sono de ondas lentas , e que não houve efeito na vigilância, sonolência diurna e função cognitiva. No entanto, um estudo retrospectivo de registros médicos de 109 pacientes descobriu que 6,7% dos pacientes experimentaram um "efeito de alerta", resultando em insônia intolerável , para a qual o tratamento teve que ser interrompido.

A lamotrigina pode induzir um tipo de convulsão conhecido como espasmo mioclônico , que tende a ocorrer logo após o uso da medicação. Quando usado no tratamento de epilepsias mioclônicas, como a epilepsia mioclônica juvenil , geralmente são necessárias doses mais baixas (e níveis plasmáticos mais baixos), pois mesmo doses moderadas desse medicamento podem induzir convulsões, incluindo convulsões tônico-clônicas, que podem evoluir para status epilepticus , que é uma emergência médica. Também pode causar estado epiléptico mioclônico.

Em caso de sobredosagem, a lamotrigina pode causar convulsões descontroladas na maioria das pessoas. Os resultados relatados em overdoses envolvendo até 15 g incluem aumento de convulsões, coma e morte.

Farmacologia

Mecanismo de ação

A lamotrigina é um membro da classe de drogas antiepilépticas bloqueadoras dos canais de sódio . Isso pode suprimir a liberação de glutamato e aspartato , dois neurotransmissores excitatórios dominantes no sistema nervoso central. É geralmente aceito como membro da classe de drogas antiepilépticas bloqueadoras dos canais de sódio , mas poderia ter ações adicionais, uma vez que tem um espectro de ação mais amplo do que outras drogas antiepilépticas dos canais de sódio, como a fenitoína, e é eficaz no tratamento da fase deprimida do transtorno bipolar, ao passo que outras drogas antiepilépticas bloqueadoras dos canais de sódio não, possivelmente devido à sua atividade do receptor sigma . Além disso, a lamotrigina compartilha poucos efeitos colaterais com outros anticonvulsivantes não relacionados conhecidos por inibir os canais de sódio, o que enfatiza ainda mais suas propriedades únicas.

É um derivado da triazina que inibe os canais de sódio sensíveis à voltagem , levando à estabilização das membranas neuronais. Ele também bloqueia L-, N- e P-tipo de canais de cálcio e inibe fracamente a serotonina 5-HT 3 receptor . Acredita-se que essas ações inibam a liberação de glutamato nas projeções corticais nas áreas límbicas do estriado ventral , e seus efeitos neuroprotetores e antiglutamatérgicos foram apontados como contribuintes promissores para sua atividade estabilizadora do humor. As observações de que a lamotrigina reduziu a neurotransmissão mediada pelo receptor do ácido γ-aminobutírico (GABA) A na amígdala de rato, sugerem que um mecanismo GABAérgico também pode estar envolvido. Parece que a lamotrigina não aumenta os níveis sanguíneos de GABA em humanos.

A lamotrigina não tem efeitos pronunciados em nenhum dos receptores neurotransmissores usuais que os anticonvulsivantes afetam ( adrenérgico , dopamina D1 e D2 , muscarínico , GABA , histaminérgico H1 , serotonina 5-HT2 e N-metil-D-aspartato ). Os efeitos inibitórios sobre os transportadores de 5-HT , norepinefrina e dopamina são fracos. A lamotrigina é um inibidor fraco da diidrofolato redutase , mas não se sabe se este efeito é suficiente para contribuir para um mecanismo de ação ou aumentar o risco para o feto durante a gravidez. Os primeiros estudos do mecanismo de ação da lamotrigina examinaram seus efeitos na liberação de aminoácidos endógenos de fatias do córtex cerebral de ratos in vitro . Como é o caso dos antiepilépticos que atuam nos canais de sódio voltagem-dependentes, a lamotrigina inibe a liberação de glutamato e aspartato , que é evocado pelo ativador do canal de sódio veratrina , e foi menos eficaz na inibição da liberação de acetilcolina ou GABA . Em altas concentrações, não teve efeito na liberação de aminoácidos espontânea ou evocada pelo potássio .

Esses estudos sugeriram que a lamotrigina atua pré-sinápticamente nos canais de sódio dependentes de voltagem para diminuir a liberação de glutamato. Vários estudos eletrofisiológicos investigaram os efeitos da lamotrigina nos canais de sódio dependentes de voltagem. Por exemplo, a lamotrigina bloqueou o disparo repetitivo sustentado em neurônios da medula espinhal de camundongos em cultura de uma maneira dependente da concentração, em concentrações que são terapeuticamente relevantes no tratamento de convulsões humanas. Em cultura de neurônios do hipocampo, a lamotrigina reduziu as correntes de sódio de uma maneira dependente da voltagem e, em potenciais despolarizados, mostrou uma pequena inibição dependente da frequência. Estes e uma variedade de outros resultados indicam que o efeito antiepiléptico da lamotrigina, como os da fenitoína e da carbamazepina , é pelo menos em parte devido à modulação dependente do uso e da voltagem de correntes rápidas de sódio dependentes da voltagem. No entanto, a lamotrigina tem um espectro clínico mais amplo de atividade do que a fenitoína e a carbamazepina e é reconhecida como protetora contra a epilepsia de ausência generalizada e outras síndromes de epilepsia generalizada, incluindo crises tônico-clônicas generalizadas primárias, epilepsia mioclônica juvenil e síndrome de Lennox-Gastaut.

A base para esse espectro mais amplo de atividade da lamotrigina é desconhecida, mas pode estar relacionada às ações da droga nos canais de cálcio dependentes de voltagem . A lamotrigina bloqueia os canais de cálcio do tipo T fracamente, se é que bloqueia . No entanto, ele inibe os canais de cálcio dependentes de alta voltagem nativos e recombinantes (tipos N e P / Q / R) em concentrações terapêuticas. Se esta atividade nos canais de cálcio é responsável pelo espectro clínico mais amplo da atividade da lamotrigina em comparação com a fenitoína e a carbamazepina, ainda não foi determinado.

Ele antagoniza esses receptores com os seguintes valores de IC 50 :

  • 5-HT 3 , IC 50 = 18  μM
  • Receptores σ, IC 50 = 145  μM

Farmacocinética

A farmacocinética da lamotrigina segue uma cinética de primeira ordem , com meia-vida de 29 horas e volume de distribuição de 1,36  l / kg. A lamotrigina é rápida e completamente absorvida após administração oral. Sua biodisponibilidade absoluta é de 98% e sua C max plasmática ocorre de 1,4 a 4,8 horas. Os dados disponíveis indicam que sua biodisponibilidade não é afetada pelos alimentos. A estimativa do volume médio aparente de distribuição da lamotrigina após a administração oral varia de 0,9 a 1,3  l / kg. Isto é independente da dose e é semelhante após doses únicas e múltiplas em pacientes com epilepsia e em voluntários saudáveis.

A lamotrigina é inativada por glucuronidação no fígado . A lamotrigina é metabolizada predominantemente pela conjugação do ácido glucurônico . Seu principal metabólito é um conjugado 2-n-glicuronídeo inativo.

A lamotrigina tem menos interações medicamentosas do que muitos anticonvulsivantes , embora as interações farmacocinéticas com carbamazepina , fenitoína e outros medicamentos indutores de enzimas hepáticas possam reduzir a meia-vida . Os ajustes de dose devem ser feitos de acordo com a resposta clínica, mas o monitoramento pode ser benéfico para avaliar a conformidade.

A capacidade dos testes disponíveis para detectar consequências potencialmente adversas da ligação à melanina é desconhecida. Os ensaios clínicos excluíram efeitos sutis e duração ideal do tratamento. Não há recomendações específicas para monitoramento oftalmológico periódico. A lamotrigina liga-se ao olho e aos tecidos que contêm melanina, que podem se acumular com o tempo e causar toxicidade. Os prescritores devem estar cientes da possibilidade de efeitos oftalmológicos de longo prazo e do tratamento basear na resposta clínica. A adesão do paciente deve ser reavaliada periodicamente com testes laboratoriais e médicos da função hepática e renal para monitorar o progresso ou efeitos colaterais.

História

  • 1991 - a lamotrigina é usada pela primeira vez no Reino Unido como um medicamento anticonvulsivante
  • Dezembro de 1994 - a lamotrigina foi aprovada pela primeira vez para uso nos Estados Unidos e, para o tratamento de convulsões parciais .
  • Agosto de 1998 - para uso como tratamento adjuvante da síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes pediátricos e adultos, nova forma de dosagem: comprimidos dispersíveis para mastigar.
  • Dezembro de 1998 - para uso como monoterapia para tratamento de convulsões parciais em pacientes adultos durante a conversão de um único fármaco anticonvulsivante indutor de enzima.
  • Janeiro de 2003 - para uso como terapia adjuvante para convulsões parciais em pacientes pediátricos a partir dos dois anos de idade.
  • Junho de 2003 - aprovado para tratamento de manutenção do transtorno bipolar II ; o primeiro medicamento desde o lítio .
  • Janeiro de 2004 - para uso como monoterapia para tratamento de convulsões parciais em pacientes adultos durante a conversão do valproato de droga antiepiléptica [incluindo ácido valpróico

Sociedade e cultura

Nomes de marcas

Lamotrigina, comprimido de 150 mg.
Comprimidos Lamictal 200 mg

A lamotrigina foi originalmente introduzida no mercado pela GlaxoSmithKline , registrada como Lamictal; também está disponível na forma genérica sob muitas marcas em todo o mundo.

Referências

links externos

  • "Lamotrigina" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.