Lacosamida - Lacosamide
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| Dados clínicos | |
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| Nomes comerciais | Vimpat |
| Outros nomes | ( 2R ) -2- (acetilamino) - N -benzil-3-metoxipropanamida |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a609028 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Via oral , intravenosa |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | Alto |
| Meia-vida de eliminação | 13 horas |
| Excreção | Rim |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.112.805 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 13 H 18 N 2 O 3 |
| Massa molar | 250,298 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (o que é isso?) (verificar)
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A lacosamida , vendida sob a marca Vimpat, entre outros, é um medicamento usado no tratamento adjuvante de convulsões parciais e dor neuropática diabética . É usado por via oral ou intravenosa .
Usos médicos
A lacosamida é um composto anticonvulsivante aprovado para o tratamento adjuvante de convulsões de início parcial e dor neuropática , bem como conversão para monoterapia e tratamento em monoterapia de convulsões de início parcial e dor neuropática (não aprovado pela FDA). Os ensaios clínicos estão em andamento para o uso de lacosamida como monoterapia para convulsões de início parcial. Não há evidências de que a lacosamida forneça valor adicional em relação aos medicamentos antiepilépticos (AEDs) atuais para o tratamento de convulsões de início parcial, mas pode oferecer uma vantagem de segurança. Os AEDs mais novos, incluindo lacosamida, vigabatrina , felbamato , gabapentina , tiagabina e rufinamida , foram considerados mais toleráveis e seguros do que medicamentos mais antigos, como carbamazepina , fenitoína e valproato .
Convulsões de início parcial
Lacosamida foi testada em três, controlado com placebo, duplamente cegos , randomizados ensaios de pelo menos 1.300 doentes. Em um ensaio clínico multicêntrico, multinacional, controlado por placebo, duplo-cego, randomizado, conduzido para determinar a eficácia e segurança de diferentes doses de lacosamida em indivíduos com convulsões parciais mal controladas, a lacosamida reduziu significativamente a frequência de convulsões quando administrada além de outros antiepilépticos, nas doses de 400 e 600 miligramas por dia.
Neuropatia periférica
Em um ensaio menor com pacientes com neuropatia diabética , a lacosamida também proporcionou um alívio da dor significativamente melhor quando comparada ao placebo . A administração de lacosamida em combinação com 1-3 outros AEDs foi bem tolerada pelos pacientes. Verificou-se que a lacosamida administrada em 400 mg / dia reduziu significativamente a dor em pacientes com neuropatia diabética em um estudo de Fase III multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, com duração de tratamento de 18 semanas.
Um pequeno (n = 24) estudo para neuropatia periférica de pequenas fibras também mostrou resultados positivos.
Uso não descrito
Tal como acontece com outros AEDs, a lacosamida pode ter uma variedade de utilizações off-label, incluindo para o controle da dor e tratamento de transtornos mentais . Lacosamida e outros AEDs têm sido usados off-label no tratamento de transtorno bipolar , dependência de cocaína, demência , depressão , neuropatia periférica diabética , fibromialgia , dor de cabeça , soluços , doença de Huntington , mania , enxaqueca , transtorno obsessivo-compulsivo , transtorno do pânico , inquieto síndrome da perna e zumbido . Combinações de AEDs são freqüentemente empregadas para redução de convulsões. Estudos estão em andamento para o uso de lacosamida como monoterapia para ataques parciais, neuropatia diabética e fibromialgia.
Dosagem
A lacosamida é inicialmente prescrita em doses orais de 50 mg duas vezes ao dia, com uma dose total de 100 mg / dia. A dosagem pode ser aumentada em 100 mg / dia após uma dose duas vezes ao dia até uma dose total de 200–400 mg / dia. Os ensaios clínicos mostraram que uma dose de 600 mg / dia não foi mais eficaz do que uma dose de 400 mg / dia, mas resultou em mais reações adversas. A lacosamida é administrada por via oral em comprimidos revestidos por película de 50 mg (rosa), 100 mg (amarelo escuro), 150 mg (salmão) e 200 mg (azul). Também pode ser administrado por injeção na concentração de 200 mg / 20 mL ou por solução oral na concentração de 10 mg / mL.
Contra-indicações
O FDA atribuiu a lacosamida à categoria C de gravidez. Estudos em animais relataram incidências de mortalidade fetal e déficit de crescimento. A lacosamida não foi testada durante a gravidez humana e deve ser administrada com precaução. Além disso, não foi determinado se a excreção de lacosamida ocorre no leite materno.
Efeitos colaterais
A lacosamida foi geralmente bem tolerada em pacientes adultos com crises parciais. Os efeitos colaterais que mais comumente levam à descontinuação foram tonturas , ataxia , diplopia (visão dupla), nistagmo , náusea , vertigem e sonolência . Essas reações adversas foram observadas em pelo menos 10% dos pacientes. Os efeitos colaterais menos comuns incluem tremores , visão turva , vômitos e dor de cabeça .
Gastrointestinal
Sistema nervoso central
Tontura foi o evento adverso mais comum relacionado ao tratamento. Outros efeitos do SNC são dores de cabeça , sonolência , visão turva, movimentos involuntários, problemas de memória, diplopia (visão dupla), tremores ou tremores das mãos, instabilidade, ataxia .
Psiquiátrico
Ataques de pânico ; agitação ou inquietação ; irritabilidade e agressão , ansiedade ou depressão ; suicídio ; insônia e mania ; humor alterado; sensação falsa e incomum de bem-estar. A lacosamida parece ter uma baixa incidência de efeitos colaterais psiquiátricos com psicose relatada em apenas 0,3% dos pacientes.
Cardiovascular
Hipotensão postural , arritmias .
Alergias
Comichão , erupção na pele , prurido .
Avisos
O comportamento suicida e ideação foram observados logo uma semana após o início do tratamento com lacosamida e é uma reação adversa do uso da maioria dos AEDs. Em ensaios clínicos com uma duração média de tratamento de 12 semanas, a incidência de ideação suicida foi de 0,43% entre 27.863 doentes em oposição a 0,24% entre 16.029 doentes tratados com placebo. O comportamento suicida foi observado em 1 em cada 530 pacientes tratados.
Na gravidez
Em um estudo conduzido para avaliar o potencial teratogênico dos AEDs no embrião do peixe-zebra, o índice de teratogenicidade da lacosamida foi maior do que o da lamotrigina , levetiracetam e etossuximida . A administração de lacosamida resultou em diferentes malformações no peixe-zebra neonatal, dependendo da dosagem.
Overdose
Não existe antídoto conhecido no caso de sobredosagem.
Farmacologia
Farmacodinâmica
A lacosamida é um aminoácido funcionalizado que produz atividade no teste de convulsão máxima por eletrochoque (MES), que, como algumas outras drogas antiepilépticas (AEDs), acredita-se que atuem através dos canais de sódio dependentes de voltagem . A lacosamida aumenta a inativação lenta dos canais de sódio dependentes de voltagem sem afetar a rápida inativação dos canais de sódio dependentes de voltagem . Essa inativação impede que o canal se abra, ajudando a eliminar o potencial de ação. Muitos medicamentos antiepilépticos, como a carbamazepina ou a lamotrigina , retardam a recuperação da inativação e, portanto, reduzem a capacidade dos neurônios de disparar potenciais de ação . A inativação ocorre apenas em neurônios disparando potenciais de ação; isso significa que as drogas que modulam a inativação rápida reduzem seletivamente o disparo nas células ativas. A inativação lenta é semelhante, mas não produz o bloqueio completo dos canais de sódio dependentes de voltagem, com a ativação e a inativação ocorrendo ao longo de centenas de milissegundos ou mais. A lacosamida faz com que essa inativação aconteça em potenciais de membrana menos despolarizados . Isso significa que a lacosamida afeta apenas os neurônios despolarizados ou ativos por longos períodos de tempo, típicos dos neurônios no foco da epilepsia . A administração de lacosamida resulta na inibição do disparo neuronal repetitivo, na estabilização das membranas neuronais hiperexcitáveis e na redução da disponibilidade do canal a longo prazo, mas não afeta a função fisiológica. A lacosamida tem um mecanismo de ação duplo. Também modula a proteína 2 mediadora da resposta à colapsina (CRMP-2), evitando a formação de conexões neuronais anormais no cérebro.
A lacosamida não afeta AMPA , cainato , NMDA , GABA A , GABA B ou uma variedade de receptores dopaminérgicos , serotonérgicos , adrenérgicos , muscarínicos ou canabinóides e não bloqueia as correntes de potássio ou cálcio. A lacosamida não modula a recaptação de neurotransmissores, incluindo norepinefrina , dopamina e serotonina . Além disso, não inibe a transaminase GABA .
Pesquisa pré-clínica
Em ensaios pré-clínicos, o efeito da administração lacosamida em modelos animais de epilepsia foi testado usando os Frings convulsões audiogénicas (AGS) modelo de ratinho -susceptible de actividade convulsiva, com uma dose eficaz (DE 50 ) de 0,63 mg / kg, ip O efeito de lacosamida também foi avaliada usando o teste MES para detectar a inibição da propagação das convulsões. Administração Lacosamida foi bem sucedida na prevenção do alastramento de convulsões induzidas por MES nos ratinhos (ED 50 = 4,5 mg / kg, ip) e ratos (ED 50 = 3,9 mg / kg, po). Em estudos pré-clínicos, a administração de lacosamida em combinação com outros AEDs resultou em efeitos anticonvulsivantes sinérgicos. A lacosamida produziu efeitos em modelos animais de tremor essencial , discinesia tardia , esquizofrenia e ansiedade . Os ensaios pré-clínicos descobriram que o estereoisômero S é menos potente do que o estereoisômero R no tratamento de convulsões.
Farmacocinética
Quando administrada por via oral em indivíduos saudáveis, a lacosamida é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal . Pouca droga é perdida por meio do efeito de primeira passagem e, portanto, tem uma biodisponibilidade oral de quase 100%. Em adultos, a lacosamida demonstra uma baixa ligação às proteínas plasmáticas de <15%, o que reduz o potencial de interação com outros medicamentos. A lacosamida atinge a sua concentração mais elevada no plasma sanguíneo, aproximadamente 1 a 4 horas após a administração oral. A lacosamida tem meia-vida de cerca de 12–16 horas, que permanece inalterada se os pacientes também estiverem tomando indutores enzimáticos. Consequentemente, o medicamento é administrado duas vezes por dia em intervalos de 12 horas. A lacosamida é excretada por via renal, sendo 95% do fármaco eliminado na urina. 40% do composto permanece inalterado em relação à sua estrutura original, enquanto o resto do produto de eliminação consiste em metabólitos de lacosamida. Apenas 0,5% da droga é eliminada nas fezes. A principal via metabólica da lacosamida é a desmetilação mediada pelo CYP2C9, CY2C19 e CYP3A4 .
A curva dose-resposta da lacosamida é linear e proporcional para doses orais de até 800 mg e doses intravenosas de até 300 mg. A lacosamida tem baixo potencial para interações medicamentosas e não foram encontradas interações farmacocinéticas com outros (AEDs) que atuam nos canais de sódio. Um estudo sobre a ligação da lacosamida ao CRMP-2 em oócitos de Xenopus mostrou uma ligação competitiva e específica. A lacosamida tem um valor de K d pouco abaixo de 5 μM e um B máx de cerca de 200 pM / mg. O volume de distribuição (V d ) da lacosamida no plasma é de 0,6 l / kg, próximo do volume total de água. A lacosamida é anfifílica e, portanto, hidrofílica, ao mesmo tempo que lipofílica o suficiente para atravessar a barreira hematoencefálica .
Química
A lacosamida é um composto cristalino pulverulento, branco a amarelo claro. O nome químico da lacosamida é ( R ) -2-acetamido- N -benzil-3-metoxipropionamida e o nome sistêmico é N2- Acetil- N- benzil- O- metil- D- serinamida. A lacosamida é uma molécula de aminoácido funcionalizada que possui alta solubilidade em água e DMSO, com solubilidade de 20,1 mg / mL em solução salina tamponada com fosfato (PBS, pH 7,5, 25 ° C). A molécula possui seis ligações rotativas e um anel aromático . A lacosamida derrete a 143-144 ° C e ferve a 536,447 ° C a uma pressão de 760 mmHg.
Síntese
A seguinte síntese de lacosamida em três etapas foi proposta em 1996.
O ácido ( R ) -2-amino-3-hidroxipropanóico é tratado com anidrido acético e ácido acético . O produto é tratado primeiro com N- metilmorfolina, cloroformato de isobutila e benzilamina , a seguir com iodeto de metila e óxido de prata , formando lacosamida.
Rotas mais eficientes para a síntese foram propostas nos últimos anos, incluindo as seguintes.
História
A lacosamida foi descoberta pelo Dr. Harold Kohn, Dr. Shridhar Andurkar e colegas da Universidade de Houston em 1996. Eles levantaram a hipótese de que os aminoácidos modificados podem ser terapeuticamente úteis no tratamento da epilepsia. Algumas centenas dessas moléculas foram sintetizadas ao longo de vários anos e foram testadas fenotipicamente em um modelo de doença epiléptica realizado em ratos. N-benzil-2-acetamido-3-metoxipropionamida foi considerado altamente eficaz neste modelo, com a atividade biológica rastreada especificamente para seu enantiômero R. Este composto se tornaria Lacosamida após ser licenciado pela Schwarz Pharma, que completou seu desenvolvimento pré-clínico e clínico inicial. Após a compra da Schwarz Pharma em 2006, a UCB concluiu o programa de desenvolvimento clínico e obteve a aprovação de marketing para a Lacosamida. Seu mecanismo de ação preciso era desconhecido no momento da aprovação, e os alvos de aminoácidos exatos envolvidos permanecem incertos até hoje.
A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aceitou o novo pedido de medicamento da UCB para lacosamida em 29 de novembro de 2007, iniciando o processo de aprovação do medicamento. UCB também entrou com pedido de aprovação de comercialização na União Europeia (UE); a Agência Europeia de Medicamentos aceitou o pedido de comercialização para revisão em maio de 2007.
O medicamento foi aprovado na UE em 3 de setembro de 2008. Foi aprovado nos Estados Unidos em 29 de outubro de 2008. A liberação da lacosamida foi adiada devido a uma objeção sobre sua inclusão na lista V da Lei de Substâncias Controladas . O FDA emitiu sua regra final de colocação no Anexo V em 22 de junho de 2009.
Sociedade e cultura
Nomes genéricos
Lacosamida é a DCI . Era anteriormente conhecido como erlosamida, harkeroside, SPM-927 ou ADD-234037.
Nomes de marcas
A lacosamida é comercializada sob a marca Vimpat.
No Paquistão , é comercializado pela The Searle Company Limited como Lacolit.
Referências
Leitura adicional
- Dean L (2018). "Terapia com Lacosamida e Genótipo CYP2C19" . Em Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resumos de genética médica . Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia (NCBI). PMID 29671994 . ID da estante: NBK493589.
links externos
- "Lacosamida" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.