Microbiota intestinal - Gut microbiota

Escherichia coli , uma das muitas espécies de bactérias presentes no intestino humano

Microbiota intestinal são os microrganismos, incluindo bactérias , arquéias e eucariotos microscópicos que vivem no trato digestivo de humanos e outros animais, incluindo insetos . Termos alternativos incluem flora intestinal (um termo desatualizado que tecnicamente se refere a plantas) e microbioma . O metagenoma gastrointestinal (às vezes definido como microbioma ) é o agregado de todos os genomas da microbiota intestinal . O intestino é o principal local da microbiota humana . A microbiota intestinal tem amplos impactos, incluindo efeitos na resistência à colonização por patógenos , manutenção do epitélio intestinal , metabolização de compostos dietéticos e farmacêuticos, controle da função imunológica e até mesmo comportamento no eixo intestino-cérebro .

A composição microbiana da microbiota intestinal varia ao longo do trato digestivo. O cólon contém a maior densidade microbiana registrada em qualquer habitat na Terra, representando entre 300 e 1000 espécies diferentes . No entanto, 99% das bactérias intestinais vêm de cerca de 30 ou 40 espécies. As bactérias também constituem até 60% da massa seca das fezes . Mais de 99% das bactérias no intestino são anaeróbias , mas no ceco , as bactérias aeróbias atingem altas densidades. Estima-se que essa flora intestinal tenha cerca de cem vezes mais genes no total do que no genoma humano.

Visão geral

Em humanos, a microbiota intestinal possui o maior número de bactérias e o maior número de espécies em comparação com outras áreas do corpo. Em humanos, a flora intestinal é estabelecida em um a dois anos após o nascimento, momento em que o epitélio intestinal e a barreira da mucosa intestinal que ele secreta co-se desenvolveram de uma forma que é tolerante e até mesmo apóia a flora intestinal e isso também fornece uma barreira para organismos patogênicos.

A relação entre alguma flora intestinal e os humanos não é meramente comensal (uma coexistência não prejudicial), mas sim uma relação mutualística . Alguns microrganismos do intestino humano beneficiam o hospedeiro fermentando a fibra dietética em ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), como o ácido acético e o ácido butírico , que são então absorvidos pelo hospedeiro. As bactérias intestinais também desempenham um papel na síntese de vitamina B e vitamina K , bem como na metabolização de ácidos biliares , esteróis e xenobióticos . A importância sistêmica dos SCFAs e outros compostos que eles produzem são como hormônios e a própria flora intestinal parece funcionar como um órgão endócrino , e a desregulação da flora intestinal foi correlacionada com uma série de condições inflamatórias e autoimunes.

A composição da microbiota intestinal humana muda com o tempo, quando a dieta muda e como a saúde geral muda. Uma revisão sistemática de 2016 examinou os ensaios pré-clínicos e em humanos pequenos que foram conduzidos com certas cepas comercialmente disponíveis de bactérias probióticas e identificou aquelas que tinham o maior potencial de serem úteis para certos distúrbios do sistema nervoso central .

Classificações

A composição microbiana da microbiota intestinal varia ao longo do trato digestivo. No estômago e no intestino delgado , relativamente poucas espécies de bactérias estão geralmente presentes. O cólon , em contraste, contém a maior densidade microbiana registrada em qualquer habitat na Terra, com até 1012 células por grama de conteúdo intestinal. Essas bactérias representam entre 300 e 1000 espécies diferentes . No entanto, 99% das bactérias vêm de cerca de 30 ou 40 espécies. Como consequência de sua abundância no intestino, as bactérias também constituem até 60% da massa seca das fezes . Fungos , protistas , archaea e vírus também estão presentes na flora intestinal, mas menos se sabe sobre suas atividades.

Mais de 99% das bactérias no intestino são anaeróbias , mas no ceco , as bactérias aeróbias atingem altas densidades. Estima-se que essa flora intestinal tenha cerca de cem vezes mais genes no total do que no genoma humano .

Candida albicans , um fungo dimórfico que cresce como uma levedura no intestino

Muitas espécies no intestino não foram estudadas fora de seus hospedeiros porque a maioria não pode ser cultivada. Embora haja um pequeno número de espécies centrais de micróbios compartilhadas pela maioria dos indivíduos, as populações de micróbios podem variar amplamente entre os diferentes indivíduos. Dentro de um indivíduo, as populações de micróbios permanecem razoavelmente constantes ao longo do tempo, embora algumas alterações possam ocorrer com mudanças no estilo de vida, dieta e idade. O Projeto Microbioma Humano se propôs a descrever melhor a microflora do intestino humano e outras localizações do corpo.

Os quatro filos bacterianos dominantes no intestino humano são Firmicutes , Bacteroidetes , Actinobacteria e Proteobacteria . A maioria das bactérias pertence aos gêneros Bacteroides , Clostridium , Faecalibacterium , Eubacterium , Ruminococcus , Peptococcus , Peptostreptococcus e Bifidobacterium . Outros gêneros, como Escherichia e Lactobacillus , estão presentes em menor grau. As espécies do gênero Bacteroides isoladamente constituem cerca de 30% de todas as bactérias no intestino, sugerindo que este gênero é especialmente importante no funcionamento do hospedeiro.

Os gêneros de fungos que foram detectados no intestino incluem Candida , Saccharomyces , Aspergillus , Penicillium , Rhodotorula , Trametes , Pleospora , Sclerotinia , Bullera e Galactomyces , entre outros. Rodotórula é mais frequentemente encontrada em indivíduos com doença inflamatória intestinal, enquanto Candida é mais frequentemente encontrada em indivíduos com cirrose por hepatite B e hepatite B crônica.

As arquéias constituem outra grande classe da flora intestinal que são importantes no metabolismo dos produtos bacterianos da fermentação.

A industrialização está associada a mudanças na microbiota e a redução da diversidade pode levar certas espécies à extinção; em 2018, os pesquisadores propuseram um repositório de biobanco da microbiota humana.

Enterotype

Um enterótipo é uma classificação de organismos vivos com base em seu ecossistema bacteriológico no microbioma intestinal humano, não ditado por idade, sexo, peso corporal ou divisões nacionais. Há indicações de que a dieta de longo prazo influencia o enterótipo. Três enterótipos humanos foram propostos, mas seu valor foi questionado.

Composição

Bacterioma

Estômago

Devido à alta acidez do estômago, a maioria dos microrganismos não consegue sobreviver ali. Os principais habitantes bacterianos do estômago incluem: Streptococcus , Staphylococcus , Lactobacillus , Peptostreptococcus . Helicobacter pylori é uma bactéria gram-negativa em espiral que se estabelece na mucosa gástrica, causando gastrite crônica e úlcera péptica , e é uma substância cancerígena para o câncer gástrico .

Intestinos

Bactérias comumente encontradas no cólon humano
Bactéria Incidência (%)
Bacteroides fragilis 100
Bacteroides melaninogenicus 100
Bacteroides oralis 100
Enterococcus faecalis 100
Escherichia coli 100
Enterobacter sp. 40-80
Klebsiella sp. 40-80
Bifidobacterium bifidum 30-70
Staphylococcus aureus 30–50
Lactobacillus 20-60
Clostridium perfringens 25-35
Proteus mirabilis 5-55
Clostridium tetani 1-35
Clostridium septicum 5-25
Pseudomonas aeruginosa 3-11
Salmonella enterica 3-7
Faecalibacterium prausnitzii ?comum
Peptostreptococcus sp. ?comum
Peptococcus sp. ?comum

O intestino delgado contém vestígios de microrganismos devido à proximidade e influência do estômago. Gram-positiva cocos e bactérias em forma de bastonete são os microorganismos predominantes encontrados no intestino delgado. No entanto, na porção distal do intestino delgado, as condições alcalinas suportam bactérias gram-negativas de Enterobacteriaceae . A flora bacteriana do intestino delgado auxilia em uma ampla gama de funções intestinais. A flora bacteriana fornece sinais reguladores que permitem o desenvolvimento e a utilidade do intestino. O crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado pode levar à insuficiência intestinal. Além disso, o intestino grosso contém o maior ecossistema bacteriano do corpo humano. Cerca de 99% da flora do intestino grosso e das fezes são constituídos por anaeróbios obrigatórios, como Bacteroides e Bifidobacterium. Os fatores que afetam a população de microrganismos do intestino grosso incluem antibióticos, estresse e parasitas.

As bactérias constituem a maior parte da flora do cólon e 60% da massa seca das fezes . Esse fato torna as fezes uma fonte ideal de flora intestinal para quaisquer testes e experimentos, extraindo o ácido nucleico de amostras fecais, e as sequências do gene 16S rRNA bacteriano são geradas com primers bacterianos. Essa forma de teste também costuma ser preferível a técnicas mais invasivas, como biópsias.

Cinco filos dominam a microbiota intestinal: Bacteroides , firmicutes , actinobactéria , proteobacteria , e Verrucomicrobia -com Bacteroides e firmicutes que constituem 90% da composição. Algo entre 300 e 1000 espécies diferentes vivem no intestino, com a maioria das estimativas em cerca de 500. No entanto, é provável que 99% das bactérias venham de cerca de 30 ou 40 espécies, com Faecalibacterium prausnitzii (filo firmicutes) sendo a espécie mais comum em adultos saudáveis.

A pesquisa sugere que a relação entre a flora intestinal e os humanos não é meramente comensal (uma coexistência não prejudicial), mas sim uma relação mutualística e simbiótica . Embora as pessoas possam sobreviver sem flora intestinal, os microrganismos desempenham uma série de funções úteis, como fermentar substratos de energia não utilizados, treinar o sistema imunológico por meio de produtos finais do metabolismo como propionato e acetato , prevenir o crescimento de espécies nocivas, regular o desenvolvimento do intestino, produzindo vitaminas para o hospedeiro (como biotina e vitamina K ) e produzindo hormônios para direcionar o hospedeiro a armazenar gorduras. Modificações extensas e desequilíbrios da microbiota intestinal e seu microbioma ou coleção de genes estão associados à obesidade. No entanto, em certas condições, acredita-se que algumas espécies sejam capazes de causar doenças , causando infecção ou aumentando o risco de câncer para o hospedeiro.

Mycobiome

Fungos e protistas também fazem parte da flora intestinal, mas menos se sabe sobre suas atividades.

Virome

O viroma humano é composto principalmente de bacteriófagos .

Variação

Era

Foi demonstrado que existem padrões comuns de evolução da composição do microbioma durante a vida. Em geral, a diversidade da composição da microbiota das amostras fecais é significativamente maior em adultos do que em crianças, embora as diferenças interpessoais sejam maiores em crianças do que em adultos. Grande parte da maturação da microbiota em uma configuração semelhante à de um adulto acontece durante os três primeiros anos de vida.

À medida que a composição do microbioma muda, também muda a composição das proteínas bacterianas produzidas no intestino. Em microbiomas adultos, foi encontrada uma alta prevalência de enzimas envolvidas na fermentação, metanogênese e no metabolismo da arginina, glutamato, aspartato e lisina. Em contraste, nos microbiomas infantis, as enzimas dominantes estão envolvidas no metabolismo da cisteína e nas vias de fermentação.

Dieta

Estudos e análises estatísticas identificaram os diferentes gêneros bacterianos na microbiota intestinal e suas associações com a ingestão de nutrientes. A microflora intestinal é composta principalmente por três enterótipos : Prevotella , Bacteroides e Ruminococcus . Existe uma associação entre a concentração de cada comunidade microbiana e a dieta alimentar. Por exemplo, Prevotella está relacionado a carboidratos e açúcares simples, enquanto Bacteroides está associado a proteínas, aminoácidos e gorduras saturadas. Micróbios especializados que decompõem a mucina sobrevivem com as excreções de carboidratos do hospedeiro. Um enterótipo vai dominar dependendo da dieta. Alterar a dieta resultará em uma mudança correspondente no número de espécies. Um estudo de 2021 sugere que a dieta infantil e os exercícios podem afetar substancialmente a composição e a diversidade do microbioma adulto. Os autores mostram que os ratos com uma dieta rica em gordura quando jovens têm menor diversidade bacteriana quando adultos após um período de washout equivalente a seis anos humanos.

Dietas vegetarianas e veganas

Embora as dietas baseadas em vegetais tenham alguma variação, os padrões de dieta vegetariana e vegana são os mais comuns. As dietas vegetarianas excluem produtos de carne (que incluem peixes), mas ainda permitem ovos e laticínios, enquanto as dietas veganas excluem todas as formas de produtos animais. As dietas de indivíduos vegetarianos e veganos criam um microbioma distinto dos comedores de carne, no entanto, não há uma distinção significativa entre os dois. Em dietas centradas em carne e produtos de origem animal, há uma grande abundância de Alistipes , Bilophila e Bacteroides, todos tolerantes à bile e que podem promover inflamação no intestino. Nesse tipo de dieta, o grupo Firmicutes , que está associado ao metabolismo de polissacarídeos vegetais da dieta, é encontrado em baixas concentrações. Por outro lado, as dietas ricas em materiais à base de plantas estão associadas a uma maior diversidade no microbioma intestinal em geral e têm uma maior abundância de Prevotella , responsável pelo processamento de longo prazo das fibras, ao invés das espécies tolerantes à bile. A dieta pode ser usada para alterar a composição do microbioma intestinal em escalas de tempo relativamente curtas. No entanto, se quisermos mudar o microbioma para combater uma doença ou enfermidade, as mudanças a longo prazo na dieta provaram ser as mais eficazes.

Geografia

A composição do microbioma intestinal depende da origem geográfica das populações. Variações em um trade-off de Prevotella , a representação do gene da urease e a representação de genes que codificam a sintase / degradação do glutamato ou outras enzimas envolvidas na degradação de aminoácidos ou biossíntese de vitaminas mostram diferenças significativas entre as populações de origem americana, Malawi ou ameríndia .

A população dos Estados Unidos tem uma alta representação de enzimas que codificam a degradação da glutamina e enzimas envolvidas na biossíntese de vitaminas e ácido lipóico ; enquanto as populações de Malauí e ameríndios têm uma alta representação de enzimas que codificam a glutamato sintase e também uma super-representação de α-amilase em seus microbiomas. Como a população dos Estados Unidos tem uma dieta mais rica em gorduras do que as populações ameríndias ou do Malawi, que têm uma dieta rica em milho, a dieta é provavelmente o principal determinante da composição bacteriana intestinal.

Estudos posteriores indicaram uma grande diferença na composição da microbiota entre as crianças europeias e as das zonas rurais africanas. As bactérias fecais de crianças de Florença foram comparadas às de crianças da pequena vila rural de Boulpon, em Burkina Faso . A dieta de uma criança típica que vive nesta aldeia é muito pobre em gorduras e proteínas animais e rica em polissacarídeos e proteínas vegetais. As bactérias fecais das crianças europeias foram dominadas por Firmicutes e mostraram uma redução acentuada na biodiversidade, enquanto as bactérias fecais das crianças de Boulpon foram dominadas por Bacteroidetes . O aumento da biodiversidade e a diferente composição da flora intestinal nas populações africanas podem auxiliar na digestão de polissacarídeos vegetais normalmente indigestíveis e também podem resultar em uma incidência reduzida de doenças não infecciosas do cólon.

Em uma escala menor, foi demonstrado que compartilhar várias exposições ambientais comuns em uma família é um forte determinante da composição do microbioma individual. Este efeito não tem influência genética e é observado de forma consistente em populações culturalmente diferentes.

Desnutrição

Crianças desnutridas têm microbiota intestinal menos madura e diversa do que crianças saudáveis, e as mudanças no microbioma associadas à escassez de nutrientes podem, por sua vez, ser uma causa fisiopatológica da desnutrição. As crianças desnutridas também costumam ter uma flora intestinal potencialmente patogênica e mais leveduras na boca e na garganta. A alteração da dieta pode levar a mudanças na composição e diversidade da microbiota intestinal.

Raça e etnia

Os pesquisadores do American Gut Project e do Human Microbiome Project descobriram que doze famílias de micróbios variavam em abundância com base na raça ou etnia do indivíduo. A força dessas associações é limitada pelo pequeno tamanho da amostra: o American Gut Project coletou dados de 1.375 indivíduos, 90% dos quais eram brancos. O estudo de Vida Saudável em um Ambiente Urbano (HELIUS) em Amsterdã descobriu que aqueles de ascendência holandesa tinham o nível mais alto de diversidade da microbiota intestinal, enquanto aqueles de ascendência sul-asiática e surinamesa tinham a menor diversidade. Os resultados do estudo sugeriram que indivíduos da mesma raça ou etnia têm microbiomas mais semelhantes do que indivíduos de origens raciais diferentes.

Status socioeconômico

Em 2020, pelo menos dois estudos demonstraram uma ligação entre o status socioeconômico (SES) de um indivíduo e sua microbiota intestinal. Um estudo em Chicago descobriu que os indivíduos em bairros de maior nível socioeconômico tinham maior diversidade de microbiota. Pessoas de bairros mais elevados do SES também tinham bactérias Bacteroides mais abundantes . Da mesma forma, um estudo com gêmeos no Reino Unido descobriu que um SES mais alto também estava relacionado a uma maior diversidade intestinal.

Aquisição em bebês humanos

O estabelecimento de uma flora intestinal é crucial para a saúde de um adulto, bem como para o funcionamento do trato gastrointestinal. Em humanos, uma flora intestinal semelhante à de um adulto é formada dentro de um a dois anos após o nascimento, à medida que a microbiota é adquirida através da transmissão de pais para filhos e transferência de alimentos, água e outras fontes ambientais.

A visão tradicional do trato gastrointestinal de um feto normal é que ele é estéril, embora essa visão tenha sido contestada nos últimos anos. Várias linhas de evidência começaram a surgir, sugerindo que pode haver bactérias no ambiente intra-uterino. Em humanos, a pesquisa mostrou que a colonização microbiana pode ocorrer no feto, com um estudo mostrando espécies de Lactobacillus e Bifidobacterium presentes em biópsias placentárias. Vários estudos com roedores demonstraram a presença de bactérias no líquido amniótico e na placenta, bem como no mecônio de bebês nascidos de cesariana estéril. Em outro estudo, os pesquisadores administraram uma cultura de bactérias por via oral a uma mãe grávida e detectaram a bactéria na prole, provavelmente resultante da transmissão entre o trato digestivo e o líquido amniótico através da corrente sanguínea. No entanto, os pesquisadores alertam que a origem dessas bactérias intra-uterinas, se estão vivas e seu papel, ainda não é conhecida.

Durante o nascimento e rapidamente depois disso, as bactérias da mãe e do ambiente circundante colonizam o intestino do bebê. As fontes exatas de bactérias não são totalmente conhecidas, mas podem incluir o canal do parto, outras pessoas (pais, irmãos, funcionários do hospital), leite materno, alimentos e o ambiente geral com o qual o bebê interage. No entanto, a partir de 2013, não está claro se a maior parte do colonizador vem da mãe ou não. Bebês nascidos por cesariana também podem ser expostos à microflora de suas mães, mas a exposição inicial é mais provável de ser proveniente do ambiente circundante, como o ar, outros bebês e a equipe de enfermagem, que serve como vetores para a transferência. Durante o primeiro ano de vida, a composição da flora intestinal é geralmente simples e muda muito com o tempo e não é a mesma entre os indivíduos. A população bacteriana inicial é geralmente de organismos anaeróbios facultativos ; os pesquisadores acreditam que esses colonizadores iniciais diminuem a concentração de oxigênio no intestino, o que, por sua vez, permite que bactérias anaeróbias obrigatórias como Bacteroides , Actinobacteria e Firmicutes se estabeleçam e se desenvolvam. Bebês amamentados são dominados por bifidobactérias , possivelmente devido ao conteúdo de fatores de crescimento bifidobacterianos no leite materno e pelo fato de o leite materno conter componentes prebióticos, permitindo o crescimento bacteriano saudável. Em contraste, a microbiota de bebês alimentados com fórmula é mais diversa, com altos números de Enterobacteriaceae , enterococos , bifidobactérias , Bacteroides e clostrídios.

A cesariana, os antibióticos e a alimentação com fórmula podem alterar a composição do microbioma intestinal. Crianças tratadas com antibióticos têm comunidades florais menos estáveis ​​e menos diversificadas. A cesárea demonstrou ser prejudicial à transmissão materno-infantil de bactérias, o que impacta a saúde geral da prole, aumentando os riscos de doenças como celíacos, asma e diabetes tipo 1. Isso evidencia ainda mais a importância de um microbioma intestinal saudável. Vários métodos de restauração do microbioma estão sendo explorados, geralmente envolvendo a exposição do bebê ao conteúdo vaginal materno e probióticos orais.

Funções

Quando o estudo da flora intestinal começou em 1995, pensava-se que tinha três papéis principais: defesa direta contra patógenos , fortificação da defesa do hospedeiro por seu papel no desenvolvimento e manutenção do epitélio intestinal e indução da produção de anticorpos lá, e metabolização de compostos de outra forma indigestíveis em Comida; trabalhos subsequentes descobriram seu papel no treinamento do sistema imunológico em desenvolvimento e, ainda, trabalhos posteriores enfocaram seu papel no eixo intestino-cérebro .

Inibição direta de patógenos

A comunidade da flora intestinal desempenha um papel direto na defesa contra patógenos, colonizando totalmente o espaço, fazendo uso de todos os nutrientes disponíveis e secretando compostos que matam ou inibem organismos indesejáveis ​​que competiriam por nutrientes com eles, esses compostos são conhecidos como citocinas . Diferentes cepas de bactérias intestinais causam a produção de diferentes citocinas. As citocinas são compostos químicos produzidos por nosso sistema imunológico para iniciar a resposta inflamatória contra infecções. A interrupção da flora intestinal permite que organismos concorrentes como o Clostridium difficile se estabeleçam e que, de outra forma, seriam mantidos em suspenso.

Desenvolvimento de proteção entérica e sistema imunológico

As células em micro dobras transferem antígenos (Ag) do lúmen do intestino para o tecido linfóide associado ao intestino (GALT) por meio da transcitose e os apresentam a diferentes células imunes inatas e adaptativas.

Em humanos, uma flora intestinal semelhante à de um adulto é formada dentro de um a dois anos após o nascimento. Conforme a flora intestinal se estabelece, o revestimento dos intestinos - o epitélio intestinal e a barreira da mucosa intestinal que ele secreta - se desenvolve também, de uma forma que é tolerante a, e até mesmo apóia, microorganismos comensalísticos até certo ponto e também fornece uma barreira para os patogênicos. Especificamente, as células caliciformes que produzem a mucosa proliferam e a camada mucosa se torna mais espessa, fornecendo uma camada mucosa externa na qual microorganismos "amigáveis" podem se ancorar e se alimentar, e uma camada interna que nem mesmo esses organismos podem penetrar. Além disso, o desenvolvimento de tecido linfóide associado ao intestino (GALT), que faz parte do epitélio intestinal e que detecta e reage a patógenos, aparece e se desenvolve durante o tempo em que a flora intestinal se desenvolve e se estabelece. O GALT que se desenvolve é tolerante às espécies da flora intestinal, mas não a outros microorganismos. GALT normalmente também se torna tolerante aos alimentos aos quais o bebê é exposto, bem como aos produtos digestivos dos alimentos e aos metabólitos da flora intestinal (moléculas formadas a partir do metabolismo) produzidos a partir dos alimentos.

O sistema imunológico humano cria citocinas que podem levar o sistema imunológico a produzir inflamação para se proteger, e que podem conter a resposta imunológica para manter a homeostase e permitir a cura após um insulto ou lesão. Foi demonstrado que diferentes espécies de bactérias que aparecem na flora intestinal são capazes de conduzir o sistema imunológico a criar citocinas seletivamente; por exemplo, Bacteroides fragilis e algumas espécies de Clostridia parecem conduzir uma resposta antiinflamatória, enquanto algumas bactérias filamentosas segmentadas conduzem a produção de citocinas inflamatórias. A flora intestinal também pode regular a produção de anticorpos pelo sistema imunológico. Uma função dessa regulação é fazer com que as células B mudem de classe para IgA . Na maioria dos casos, as células B precisam de ativação de células T auxiliares para induzir a troca de classe ; no entanto, em outra via, a flora intestinal causa a sinalização de NF-kB pelas células epiteliais intestinais, o que resulta na secreção de outras moléculas de sinalização. Essas moléculas de sinalização interagem com as células B para induzir a mudança de classe para IgA. IgA é um tipo importante de anticorpo usado em ambientes mucosos como o intestino. Foi demonstrado que a IgA pode ajudar a diversificar a comunidade intestinal e ajudar a eliminar as bactérias que causam respostas inflamatórias. Em última análise, a IgA mantém um ambiente saudável entre o hospedeiro e as bactérias intestinais. Essas citocinas e anticorpos podem ter efeitos fora do intestino, nos pulmões e em outros tecidos.

O sistema imunológico também pode ser alterado devido à capacidade das bactérias intestinais de produzir metabólitos que podem afetar as células do sistema imunológico. Por exemplo , ácidos graxos de cadeia curta (SCFA) podem ser produzidos por algumas bactérias intestinais por meio da fermentação . Os SCFAs estimulam um rápido aumento na produção de células imunes inatas, como neutrófilos , basófilos e eosinófilos . Essas células fazem parte do sistema imunológico inato que tenta limitar a propagação da infecção.

Metabolismo

Metabolismo do triptofano pela microbiota gastrointestinal humana ( )
Diagrama do metabolismo do triptofano
Triptofanase -
expressando
bactérias
Homeostase mucosa:
TNF-α
mRNAs que codificam a proteína de junção
Neuroprotetor :
↓ Ativação de células gliais e astrócitos
↓ Níveis de 4-hidroxi-2-nonenal
Danos no DNA
- Antioxidante -
Inibe a formação de fibrilas β-amilóides
Mantém a reatividade da mucosa:
↑ produção de IL-22
A imagem acima contém links clicáveis
Este diagrama mostra a biossíntese de compostos bioativos ( indol e alguns outros derivados) do triptofano por bactérias no intestino. O indol é produzido a partir do triptofano por bactérias que expressam a triptofanase . Clostridium sporogenes metaboliza triptofano em indol e, posteriormente , ácido 3-indolepropiônico (IPA), um antioxidante neuroprotetor altamente potente que elimina os radicais hidroxila . O IPA liga-se ao receptor do pregnano X (PXR) nas células intestinais, facilitando assim a homeostase da mucosa e a função de barreira . Após a absorção do intestino e distribuição para o cérebro, o IPA confere um efeito neuroprotetor contra a isquemia cerebral e a doença de Alzheimer . As espécies de Lactobacillus metabolizam o triptofano em indol-3-aldeído (I3A), que atua no receptor de aril hidrocarboneto (AhR) nas células imunes intestinais, por sua vez aumentando a produção de interleucina-22 (IL-22). O próprio indol desencadeia a secreção do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) nas células L intestinais e atua como um ligante para o AhR. O indol também pode ser metabolizado pelo fígado em indoxil sulfato , um composto tóxico em altas concentrações e associado a doenças vasculares e disfunção renal . AST-120 ( carvão activado ), um intestinal sorvente que seja tomado por via oral , adsorve -indol, por sua vez diminuindo a concentração de sulfato de indoxilo no plasma sanguíneo.

Sem a flora intestinal, o corpo humano seria incapaz de utilizar alguns dos carboidratos não digeridos que consome, porque alguns tipos de flora intestinal têm enzimas que faltam às células humanas para quebrar certos polissacarídeos . Roedores criados em um ambiente estéril e com falta de flora intestinal precisam comer 30% mais calorias apenas para permanecer com o mesmo peso que suas contrapartes normais. Os carboidratos que os humanos não conseguem digerir sem ajuda bacteriana incluem certos amidos , fibras , oligossacarídeos e açúcares que o corpo não conseguiu digerir e absorver como a lactose no caso de intolerância à lactose e álcoois de açúcar , muco produzido pelo intestino e proteínas.

As bactérias transformam carboidratos que fermentam em ácidos graxos de cadeia curta por uma forma de fermentação chamada fermentação sacarolítica . Os produtos incluem ácido acético , ácido propiônico e ácido butírico . Esses materiais podem ser usados ​​pelas células hospedeiras, fornecendo uma importante fonte de energia e nutrientes. Gases (que estão envolvidos na sinalização e podem causar flatulência ) e ácidos orgânicos , como o ácido lático , também são produzidos pela fermentação. O ácido acético é usado pelos músculos , o ácido propiônico facilita a produção hepática de ATP e o ácido butírico fornece energia para as células intestinais.

A flora intestinal também sintetiza vitaminas como biotina e folato e facilita a absorção de minerais da dieta , incluindo magnésio, cálcio e ferro. Methanobrevibacter smithii é único porque não é uma espécie de bactéria, mas sim um membro do domínio Archeae , e é a espécie de archaeal produtora de metano mais abundante na microbiota gastrointestinal humana.

A microbiota intestinal também serve como fonte de vitaminas K e B12 que não são produzidas pelo corpo ou são produzidas em pequena quantidade.

Farmacomicrobiômica

O metagenoma humano (ou seja, a composição genética de um indivíduo e todos os microrganismos que residem sobre ou dentro do corpo do indivíduo) varia consideravelmente entre os indivíduos. Uma vez que o número total de células microbianas e virais no corpo humano (mais de 100 trilhões) supera em muito as células do Homo sapiens (dezenas de trilhões), há um potencial considerável para interações entre as drogas e o microbioma de um indivíduo, incluindo: drogas que alteram a composição do microbioma humano , metabolismo do fármaco por enzimas microbianas que modificam o perfil farmacocinético do fármaco e metabolismo do fármaco microbiano que afeta a eficácia clínica e o perfil de toxicidade de um fármaco .

Além dos carboidratos, a microbiota intestinal também pode metabolizar outros xenobióticos , como drogas, fitoquímicos e tóxicos alimentares. Mais de 30 drogas foram metabolizadas pela microbiota intestinal. O metabolismo microbiano dos medicamentos às vezes pode inativar o medicamento.

Eixo intestino-cérebro

O eixo intestino-cérebro é a sinalização bioquímica que ocorre entre o trato gastrointestinal e o sistema nervoso central . Esse termo foi expandido para incluir o papel da flora intestinal na interação; o termo "eixo microbioma-intestino-cérebro" às vezes é usado para descrever paradigmas que incluem explicitamente a flora intestinal. Definido amplamente, o eixo intestino-cérebro inclui o sistema nervoso central, os sistemas neuroendócrino e neuroimune , incluindo o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (eixo HPA), os braços simpático e parassimpático do sistema nervoso autônomo, incluindo o sistema nervoso entérico , o nervo vago , e a microbiota intestinal .

Uma revisão sistemática de 2016 examinou os testes pré-clínicos e em humanos pequenos que foram conduzidos com certas cepas comercialmente disponíveis de bactérias probióticas e descobriu que, entre aqueles testados, os gêneros Bifidobacterium e Lactobacillus ( B. longum , B. breve , B. infantis , L. helveticus , L. rhamnosus , L. plantarum e L. casei ), tinha o maior potencial para ser útil para certos distúrbios do sistema nervoso central .

Alterações no equilíbrio da microbiota

Efeitos do uso de antibióticos

Alterar o número de bactérias intestinais, por exemplo, tomando antibióticos de amplo espectro , pode afetar a saúde do hospedeiro e a capacidade de digerir os alimentos. Os antibióticos podem causar diarreia associada aos antibióticos irritando o intestino diretamente, alterando os níveis de microbiota ou permitindo o crescimento de bactérias patogênicas . Outro efeito nocivo dos antibióticos é o aumento do número de bactérias resistentes aos antibióticos encontradas após seu uso, que, quando invadem o hospedeiro, causam doenças difíceis de tratar com antibióticos.

Mudar os números e as espécies da microbiota intestinal pode reduzir a capacidade do corpo de fermentar carboidratos e metabolizar os ácidos biliares e pode causar diarreia . Os carboidratos que não são decompostos podem absorver muita água e causar fezes escorrendo, ou a falta de SCFAs produzidos pela microbiota intestinal pode causar diarreia.

A redução nos níveis de espécies bacterianas nativas também perturba sua capacidade de inibir o crescimento de espécies prejudiciais, como C. difficile e Salmonella kedougou , e essas espécies podem ficar fora de controle, embora seu crescimento excessivo possa ser acidental e não ser a verdadeira causa de diarréia. Os protocolos de tratamento emergentes para infecções por C. difficile envolvem transplante de microbiota fecal de fezes de doadores (consulte Transplante fecal ). Os relatórios iniciais de tratamento descrevem taxas de sucesso de 90%, com poucos efeitos colaterais. Especula-se que a eficácia resulte da restauração do equilíbrio bacteriano das classes de bactérias bacteroides e firmicutes.

A composição do microbioma intestinal também muda em doenças graves, devido não apenas ao uso de antibióticos, mas também a fatores como isquemia intestinal, falta de alimentação e comprometimento imunológico . Os efeitos negativos disso levaram ao interesse na descontaminação seletiva do trato digestivo , um tratamento para matar apenas bactérias patogênicas e permitir o restabelecimento de bactérias saudáveis.

Os antibióticos alteram a população da microbiota no trato gastrointestinal , podendo alterar as interações metabólicas intracomunitárias, modificar a ingestão calórica pelo uso de carboidratos e afetar globalmente a homeostase metabólica, hormonal e imunológica do hospedeiro.

Há evidências razoáveis ​​de que tomar probióticos contendo espécies de Lactobacillus pode ajudar a prevenir diarreia associada a antibióticos e que tomar probióticos com Saccharomyces (por exemplo, Saccharomyces boulardii ) pode ajudar a prevenir infecção por Clostridium difficile após tratamento sistêmico com antibióticos.

Gravidez

A microbiota intestinal de uma mulher muda à medida que a gravidez avança, com alterações semelhantes às observadas em síndromes metabólicas como o diabetes. A mudança na microbiota intestinal não causa efeitos nocivos. A microbiota intestinal do recém-nascido assemelha-se às amostras do primeiro trimestre da mãe. A diversidade do microbioma diminui do primeiro para o terceiro trimestre, à medida que o número de certas espécies aumenta.

Probióticos, prebióticos, simbióticos e farmacêuticos

Probióticos são microrganismos que, segundo se acredita, proporcionam benefícios à saúde quando consumidos. Com relação à microbiota intestinal, os prebióticos são tipicamente não digeríveis, compostos de fibra que passam não digeridos pela parte superior do trato gastrointestinal e estimulam o crescimento ou a atividade da flora intestinal vantajosa agindo como substrato para eles.

Os simbióticos referem-se a ingredientes alimentares ou suplementos dietéticos que combinam probióticos e prebióticos em uma forma de sinergismo .

O termo "farmabióticos" é usado de várias maneiras, para significar: formulações farmacêuticas (fabricação padronizada que pode obter aprovação regulatória como um medicamento) de probióticos, prebióticos ou simbióticos ; probióticos que foram geneticamente modificados ou de outra forma otimizados para melhor desempenho (vida útil, sobrevivência no trato digestivo, etc.); e os produtos naturais do metabolismo da flora intestinal (vitaminas, etc.).

Há algumas evidências de que o tratamento com algumas cepas probióticas de bactérias pode ser eficaz na síndrome do intestino irritável e constipação idiopática crônica . Os organismos com maior probabilidade de resultar em uma diminuição dos sintomas incluem:

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Testes para determinar se os medicamentos não antibióticos podem impactar bactérias associadas ao intestino humano foram realizados por análise in vitro em mais de 1000 medicamentos comercializados contra 40 cepas de bactérias intestinais, demonstrando que 24% dos medicamentos inibiram o crescimento de pelo menos uma das cepas bacterianas .

Efeitos do exercício

A microbiota intestinal e os exercícios mostraram-se recentemente interligados. Os exercícios moderados e intensos normalmente fazem parte do regime de treinamento de atletas de resistência, mas exercem efeitos diferentes na saúde. A interconexão entre a microbiota intestinal e os esportes de resistência depende da intensidade do exercício e do status do treinamento.

Papel na doença

As bactérias no trato digestivo podem contribuir e ser afetadas por doenças de várias maneiras. A presença ou superabundância de alguns tipos de bactérias pode contribuir para distúrbios inflamatórios, como a doença inflamatória intestinal . Além disso, metabólitos de certos membros da flora intestinal podem influenciar as vias de sinalização do hospedeiro, contribuindo para distúrbios como obesidade e câncer de cólon . Alternativamente, no caso de ruptura do epitélio intestinal , a intrusão de componentes da flora intestinal em outros compartimentos do hospedeiro pode levar à sepse .

Úlceras

A infecção por Helicobacter pylori pode iniciar a formação de úlceras estomacais quando a bactéria penetra no revestimento epitelial do estômago, causando uma resposta inflamatória fagocitótica . Por sua vez, a inflamação danifica as células parietais que liberam ácido clorídrico excessivo no estômago e produzem menos muco protetor. A lesão no revestimento do estômago, levando a úlceras , se desenvolve quando o ácido gástrico supera as propriedades defensivas das células e inibe asíntese de prostaglandina endógena, reduz a secreção de muco e bicarbonato, reduz o fluxo sanguíneo da mucosa e diminui a resistência a lesões. As propriedades protetoras reduzidas do revestimento do estômago aumentam a vulnerabilidade a mais lesões e à formação de úlceras pelo ácido do estômago, pepsina e sais biliares.

Perfuração intestinal

Bactérias normalmente comensais podem prejudicar o hospedeiro se expelirem do trato intestinal. A translocação , que ocorre quando as bactérias deixam o intestino através de seu revestimento mucoso , pode ocorrer em várias doenças diferentes. Se o intestino for perfurado, as bactérias invadem o interstício , causando uma infecção potencialmente fatal .

Doenças inflamatórias intestinais

Os dois principais tipos de doenças inflamatórias intestinais , doença de Crohn e colite ulcerosa , são doenças inflamatórias crônicas do intestino; as causas dessas doenças são desconhecidas e problemas com a flora intestinal e sua relação com o hospedeiro têm sido implicados nessas condições. Além disso, parece que as interações da flora intestinal com o eixo intestino-cérebro têm um papel na DII, com o estresse fisiológico mediado pelo eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, levando a mudanças no epitélio intestinal e na flora intestinal, por sua vez, liberando fatores e metabólitos que desencadeiam sinalização no sistema nervoso entérico e no nervo vago .

A diversidade da flora intestinal parece estar significativamente diminuída em pessoas com doenças inflamatórias intestinais em comparação com pessoas saudáveis; além disso, em pessoas com colite ulcerosa, Proteobacteria e Actinobacteria parecem dominar; em pessoas com Crohn, Enterococcus faecium e várias Proteobacteria parecem estar super-representados.

Há evidências razoáveis ​​de que a correção dos desequilíbrios da flora intestinal tomando probióticos com Lactobacilos e Bifidobactérias pode reduzir a dor visceral e a inflamação intestinal na DII.

Síndrome do intestino irritável

A síndrome do intestino irritável é resultado de estresse e ativação crônica do eixo HPA; seus sintomas incluem dor abdominal, alterações nos movimentos intestinais e um aumento nas citocinas pró-inflamatórias. No geral, estudos descobriram que a microbiota luminal e mucosa são alteradas em indivíduos com síndrome do intestino irritável, e essas alterações podem estar relacionadas ao tipo de irritação, como diarréia ou constipação . Além disso, há uma diminuição na diversidade do microbioma com baixos níveis de Lactobacilos e Bifidobactérias fecais, altos níveis de bactérias anaeróbias facultativas , como Escherichia coli , e maiores proporções de Firmicutes: Bacteroidetes.

Outras doenças inflamatórias ou autoimunes

Alergia , asma e diabetes mellitus são doenças autoimunes e inflamatórias de causa desconhecida, mas têm sido associadas a desequilíbrios na flora intestinal e em sua relação com o hospedeiro. Em 2016 não estava claro se as alterações na flora intestinal causam esses distúrbios autoimunes e inflamatórios ou são um produto ou uma adaptação a eles.

Asma

Com a asma, duas hipóteses foram levantadas para explicar sua prevalência crescente no mundo desenvolvido. A hipótese da higiene postula que as crianças no mundo desenvolvido não são expostas a micróbios suficientes e, portanto, podem conter menor prevalência de taxa bacteriana específica que desempenha papéis protetores. A segunda hipótese enfoca o padrão de dieta ocidental , que carece de grãos inteiros e fibras e tem uma superabundância de açúcares simples . Ambas as hipóteses convergem sobre o papel dos ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) na imunomodulação . Esses metabólitos da fermentação bacteriana estão envolvidos na sinalização imunológica que evita o desencadeamento da asma e níveis mais baixos de SCFA estão associados à doença. A falta de gêneros protetores, como Lachnospira , Veillonella , Rothia e Faecalibacterium , foi associada a níveis reduzidos de SCFA. Além disso, os SCFAs são o produto da fermentação bacteriana da fibra, o que é baixo na dieta padrão ocidental. Os SCFAs oferecem uma ligação entre a flora intestinal e os distúrbios imunológicos e, em 2016, essa era uma área ativa de pesquisa. Hipóteses semelhantes também foram postuladas para o aumento de alimentos e outras alergias.

Diabetes mellitus tipo 1

A conexão entre a microbiota intestinal e o diabetes mellitus tipo 1 também tem sido associada a SCFAs, como butirato e acetato. As dietas contendo butirato e acetato da fermentação bacteriana apresentam expressão aumentada de T reg . As células T reg regulam negativamente as células T efetoras , o que, por sua vez, reduz a resposta inflamatória no intestino. O butirato é uma fonte de energia para as células do cólon. Dietas que produzem butirato, portanto, diminuem a permeabilidade intestinal , fornecendo energia suficiente para a formação de junções herméticas . Além disso, o butirato também demonstrou diminuir a resistência à insulina, sugerindo que comunidades intestinais com baixo teor de micróbios produtores de butirato podem aumentar as chances de adquirir diabetes mellitus tipo 2 . As dietas que produzem butirato também podem ter efeitos potenciais de supressão do câncer colorretal .

Obesidade e síndrome metabólica

A flora intestinal também tem sido implicada na obesidade e na síndrome metabólica devido ao papel fundamental que desempenha no processo digestivo; o padrão de dieta ocidental parece impulsionar e manter mudanças na flora intestinal que, por sua vez, mudam quanta energia é derivada dos alimentos e como essa energia é usada. Um aspecto de uma dieta saudável que muitas vezes falta na dieta de padrão ocidental são as fibras e outros carboidratos complexos que uma flora intestinal saudável exige para florescer; mudanças na flora intestinal em resposta a uma dieta de padrão ocidental parecem aumentar a quantidade de energia gerada pela flora intestinal, o que pode contribuir para a obesidade e a síndrome metabólica. Também há evidências de que a microbiota influencia os comportamentos alimentares com base nas preferências da microbiota, o que pode levar o hospedeiro a consumir mais alimentos, resultando em obesidade. Em geral, foi observado que com maior diversidade do microbioma intestinal, a microbiota gastará energia e recursos competindo com outra microbiota e menos na manipulação do hospedeiro. O oposto é visto com a diversidade do microbioma intestinal inferior, e essas microbiotas podem trabalhar juntas para criar desejos alimentares do hospedeiro.

Além disso, o fígado desempenha um papel dominante na homeostase da glicose no sangue , mantendo um equilíbrio entre a captação e o armazenamento de glicose por meio das vias metabólicas da glicogênese e da gliconeogênese . Os lipídios intestinais regulam a homeostase da glicose envolvendo um eixo intestino-cérebro-fígado. A administração direta de lipídios no intestino superior aumenta os níveis de acil-coenzima A (LCFA-CoA) graxos de cadeia longa no intestino superior e suprime a produção de glicose mesmo sob vagotomia subdiafragmática ou desaferentação vagal intestinal . Isso interrompe a conexão neural entre o cérebro e o intestino e bloqueia a capacidade dos lipídios do intestino grosso de inibir a produção de glicose. O eixo intestino-cérebro-fígado e a composição da microbiota intestinal podem regular a homeostase da glicose no fígado e fornecer métodos terapêuticos potenciais para tratar obesidade e diabetes.

Assim como a flora intestinal pode funcionar em um ciclo de feedback que pode impulsionar o desenvolvimento da obesidade, há evidências de que restringir a ingestão de calorias (ou seja, fazer dieta ) pode levar a mudanças na composição da flora intestinal.

Doença hepática

Como o fígado é alimentado diretamente pela veia porta , tudo o que atravessa o epitélio intestinal e a barreira da mucosa intestinal entra no fígado, assim como as citocinas aí geradas. A disbiose na flora intestinal tem sido associada ao desenvolvimento de cirrose e doença hepática gordurosa não alcoólica .

Câncer

Alguns gêneros de bactérias, como Bacteroides e Clostridium , foram associados a um aumento na taxa de crescimento tumoral , enquanto outros gêneros, como Lactobacillus e Bifidobacteria , são conhecidos por prevenir a formação de tumor. Em dezembro de 2017, havia evidências preliminares e indiretas de que a microbiota intestinal pode mediar a resposta aos inibidores de PD-1 ; o mecanismo era desconhecido.

Neuropsiquiátrico

O interesse na relação entre a flora intestinal e as questões neuropsiquiátricas foi despertado por um estudo de 2014 que mostrou que camundongos livres de germes mostraram uma resposta exagerada do eixo HPA ao estresse em comparação com camundongos de laboratório não GF. Em janeiro de 2016, a maior parte do trabalho que foi feito sobre o papel da flora intestinal no eixo intestino-cérebro foi conduzido em animais, ou caracterizando os vários compostos neuroativos que a flora intestinal pode produzir, e estudos com humanos medindo as diferenças entre pessoas com várias diferenças psiquiátricas e neurológicas, ou alterações na flora intestinal em resposta ao estresse, ou efeitos de medição de vários probióticos (apelidados de " psicobióticos neste contexto), geralmente eram pequenos e não podiam ser generalizados; se as mudanças na flora intestinal são uma O resultado da doença, a causa da doença ou ambos em qualquer número de ciclos de feedback possíveis no eixo intestino-cérebro permaneceram obscuros.

Uma revisão sistemática de 2016 examinou os ensaios pré-clínicos e em humanos pequenos que foram conduzidos com certas cepas comercialmente disponíveis de bactérias probióticas e descobriu que, entre aqueles testados, os gêneros Bifidobacterium e Lactobacillus ( B. longum , B. breve , B. infantis , L . helveticus , L. rhamnosus , L. plantarum e L. casei ) tinham o maior potencial para serem úteis para certas doenças do sistema nervoso central.

Outros animais

A composição do microbioma intestinal humano é semelhante à dos outros grandes macacos. No entanto, a biota intestinal dos humanos diminuiu em diversidade e mudou em composição desde a nossa separação evolutiva de Pan . Os humanos apresentam aumentos em Bacteroidetes, um filo bacteriano associado a dietas ricas em proteína e gordura animal, e diminuições em Methanobrevibacter e Fibrobacter, grupos que fermentam polissacarídeos vegetais complexos. Essas mudanças são o resultado das mudanças alimentares, genéticas e culturais combinadas pelos humanos desde a divergência evolutiva de Pan .

Além de humanos e vertebrados, alguns insetos também possuem microbiota intestinal complexa e diversa que desempenha papéis nutricionais importantes. Comunidades microbianas associadas a cupins podem constituir a maior parte do peso dos indivíduos e desempenhar papéis importantes na digestão da lignocelulose e fixação de nitrogênio . Essas comunidades são específicas do hospedeiro e espécies de insetos intimamente relacionadas compartilham semelhanças comparáveis ​​na composição da microbiota intestinal. Em baratas , foi demonstrado que a microbiota intestinal se agrupa de maneira determinística, independentemente do inóculo ; a razão para essa montagem específica do host permanece obscura. Comunidades bacterianas associadas a insetos como cupins e baratas são determinadas por uma combinação de forças, principalmente dieta, mas há alguma indicação de que a filogenia do hospedeiro também pode estar desempenhando um papel na seleção de linhagens.

Há mais de 51 anos sabe-se que a administração de baixas doses de agentes antibacterianos promove o crescimento dos animais de fazenda para aumentar o ganho de peso.

Em um estudo realizado em camundongos, a proporção de Firmicutes e Lachnospiraceae foi significativamente elevada em animais tratados com doses subterapêuticas de diferentes antibióticos. Ao analisar o conteúdo calórico das fezes e a concentração de ácidos graxos de cadeia pequena (SCFAs) no trato GI, concluiu-se que as mudanças na composição da microbiota levam a um aumento da capacidade de extrair calorias de constituintes indigestíveis, e a um aumento da produção de SCFAs. Essas descobertas fornecem evidências de que os antibióticos perturbam não apenas a composição do microbioma GI, mas também suas capacidades metabólicas, especificamente com relação aos SCFAs.

Veja também

Notas

Referências

Leitura adicional

Artigos de revisão