Activina e inibina - Activin and inhibin

inibina, beta A
O dímero de ativina, de 2ARV.pdb
Identificadores
Símbolo	INHBA
Alt. símbolos	activina A
Gene NCBI	3624
HGNC	6066
OMIM	147290
RefSeq	NM_002192
UniProt	P08476
Outros dados
Locus	Chr. 7 p15-p13
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A ativina e a inibina são dois complexos proteicos intimamente relacionados que têm efeitos biológicos quase diretamente opostos. Identificada em 1986, a ativina aumenta a biossíntese e a secreção do FSH e participa da regulação do ciclo menstrual . Descobriu-se que muitas outras funções são exercidas pela ativina, incluindo papéis na proliferação celular, diferenciação , apoptose , metabolismo , homeostase , resposta imune , reparo de feridas e função endócrina . Por outro lado, a inibina diminui a síntese de FSH e inibe a secreção de FSH. A existência de inibina foi hipotetizada já em 1916; entretanto, sua existência não foi demonstrada até o trabalho de Neena Schwartz e Cornelia Channing em meados dos anos 1970, após o qual ambas as proteínas foram caracterizadas molecularmente dez anos depois.

A ativina é um dímero composto por duas subunidades beta idênticas ou muito semelhantes. A inibina também é um dímero em que o primeiro componente é uma subunidade beta semelhante ou idêntica à subunidade beta da ativina. No entanto, em contraste com a ativina, o segundo componente do dímero de inibina é uma subunidade alfa mais distantemente relacionada. Activina, inibina e uma série de outras proteínas estruturalmente relacionadas, como hormônio anti-Mülleriano , proteína morfogenética óssea e fator de diferenciação de crescimento pertencem à superfamília de proteínas TGF-β .

Estrutura

Os complexos de ativina e proteína inibina são ambos diméricos em estrutura e, em cada complexo, os dois monômeros estão ligados um ao outro por uma única ligação dissulfeto . Além disso, ambos os complexos são derivados da mesma família de genes e proteínas relacionados, mas diferem em sua composição de subunidades. Abaixo está uma lista dos complexos de inibina e ativina mais comuns e sua composição de subunidades:

Aula Atividade Complexo Subunidades de dímero 1 2 Inibina inibe a secreção de FSH Inibina A α β A Inibina B α β B Activin estimula a secreção de FSH Activina A β A β A Activin AB β A β B Activina B β B β B

Diagrama esquemático das estruturas 1D de inibina e ativina. A linha preta entre os monômeros representa uma ligação dissulfeto.

As subunidades alfa e beta compartilham aproximadamente 25% de similaridade de sequência , enquanto a similaridade entre as subunidades beta é de aproximadamente 65%.

Nos mamíferos, quatro subunidades beta foram descritas, chamado activina β _Um , activina β _B , activina β _C e activina β _E . A ativina β _A e β _B são idênticas às duas subunidades beta da inibina. Uma quinta subunidade, ativina β _D , foi descrita em Xenopus laevis . Duas subunidades β _{A de} ativina dão origem à ativina A, uma subunidade β _A e uma subunidade β _B dá origem à ativina AB e assim por diante. Vários, mas não todos teoricamente possíveis, heterodímeros foram descritos. As subunidades estão ligadas por uma única ligação dissulfeto covalente.

A subunidade β _C é capaz de formar heterodímeros de ativina com subunidades β _A ou β _B, mas é incapaz de dimerizar com inibina α.

Função

Activin

A ativina é produzida nas gônadas , glândula pituitária , placenta e outros órgãos:

• No folículo ovariano , a ativina aumenta a ligação ao FSH e a aromatização induzida por FSH . Ele participa da síntese de andrógenos , aumentando a ação do LH nos ovários e testículos . No homem, a ativina aumenta a espermatogênese .
• A ativina é fortemente expressa na pele ferida e a superexpressão de ativina na epiderme de camundongos transgênicos melhora a cicatrização de feridas e aumenta a formação de cicatrizes . Sua ação na reparação de feridas e na morfogênese da pele se dá por meio da estimulação dos queratinócitos e células do estroma de forma dose-dependente.
• A ativina também regula a morfogênese de órgãos ramificados, como próstata , pulmão e, especialmente, rim . A ativina A aumentou o nível de expressão do colágeno tipo I, sugerindo que a ativina A atua como um potente ativador de fibroblastos .
• A falta de activina durante o desenvolvimento resulta em defeitos de desenvolvimento neural.
• A regulação positiva de Activina A leva as células- tronco pluripotentes a um destino mesoendodérmico e, portanto, fornece uma ferramenta útil para a diferenciação de células-tronco e formação organoide .

Inibina

Em mulheres e homens, a inibina inibe a produção de FSH . A inibina não inibe a secreção de GnRH do hipotálamo. No entanto, o mecanismo geral difere entre os sexos:

Em mulheres

A inibina é produzida nas gônadas , hipófise , placenta , corpo lúteo e outros órgãos.

O FSH estimula a secreção de inibina pelas células da granulosa dos folículos ovarianos nos ovários . Por sua vez, a inibina suprime o FSH.

• A inibina B atinge um pico no início da fase folicular média e um segundo pico na ovulação .
• A inibina A atinge seu pico na fase lútea média .

A secreção de inibina é diminuída pelo GnRH e aumentada pelo fator de crescimento semelhante à insulina -1 (IGF-1).

Em machos

É secretado pelas células de Sertoli , localizadas nos túbulos seminíferos dentro dos testículos . Os andrógenos estimulam a produção de inibina; esta proteína também pode ajudar a regular localmente a espermatogênese .

Mecanismo de ação

Activin

Tal como acontece com outros membros da superfamília, as ativinas interagem com dois tipos de receptores transmembrana da superfície celular (Tipos I e II) que têm atividades intrínsecas de serina / treonina quinase em seus domínios citoplasmáticos:

• Receptores de ativina tipo 1 : ACVR1 , ACVR1B , ACVR1C
• Receptores de ativina tipo 2 : ACVR2A , ACVR2B

A ativina se liga ao receptor de tipo II e inicia uma reação em cascata que leva ao recrutamento, fosforilação e ativação do receptor de ativina de tipo I. Este então interage com e, em seguida, fosforila SMAD2 e SMAD3 , duas das proteínas SMAD citoplasmáticas .

Smad3 então se transloca para o núcleo e interage com SMAD4 por meio de multimerização, resultando em sua modulação como complexos de fatores de transcrição responsáveis ​​pela expressão de uma grande variedade de genes.

Inibina

Em contraste com a ativina, muito menos se sabe sobre o mecanismo de ação da inibina, mas pode envolver a competição com a ativina pela ligação a receptores de ativina e / ou ligação a receptores específicos de inibina.

Significado clínico

Activin

A ativina A é mais abundante no tecido adiposo de obesos, em comparação com pessoas magras. A ativina A promove a proliferação de células progenitoras de adipócitos , enquanto inibe sua diferenciação em adipócitos. A ativina A também aumenta as citocinas inflamatórias nos macrófagos .

Uma mutação no gene do receptor de ativina ACVR1 resulta em fibrodisplasia ossificante progressiva , uma doença fatal que faz com que os músculos e tecidos moles sejam gradualmente substituídos por tecido ósseo. Essa condição é caracterizada pela formação de um esqueleto extra que produz imobilização e, eventualmente, morte por asfixia. A mutação em ACVR1 faz com que a ativina A, que normalmente atua como antagonista do receptor e bloqueia a osteogênese (crescimento ósseo), se comporte como agonista do receptor e induza o crescimento ósseo hiperativo. Em 2 de setembro de 2015, a Regeneron Pharmaceuticals anunciou que havia desenvolvido um anticorpo para ativina A que cura eficazmente a doença em um modelo animal da doença.

Mutações no gene ACVR1 também foram associadas ao câncer, especialmente glioma pontino intrínseco difuso (DIPG).

Níveis elevados de ativina B com níveis normais de ativina A forneceram um possível biomarcador para encefalomielite miálgica / síndrome da fadiga crônica .

A ativina A é superexpressada em muitos tipos de câncer . Foi demonstrado que promove a tumorigênese ao impedir a resposta imune antitumoral adaptativa no melanoma .

Inibina

A quantificação da inibina A faz parte do rastreamento pré-natal do quadríceps que pode ser administrado durante a gravidez em uma idade gestacional de 16–18 semanas. Uma inibina A elevada (junto com um beta-hCG aumentado , AFP diminuída e um estriol diminuído ) sugere a presença de um feto com síndrome de Down . Como teste de triagem, os resultados anormais do teste de tela quádrupla precisam ser acompanhados por testes mais definitivos.

Também tem sido usado como marcador de câncer de ovário .

A inibina B pode ser usada como um marcador da função da espermatogênese e da infertilidade masculina . O nível médio de inibina B no soro é significativamente maior entre homens férteis (aproximadamente 140 pg / mL) do que em homens inférteis (aproximadamente 80 pg / mL). Em homens com azoospermia , um teste positivo para inibina B aumenta ligeiramente as chances de gravidez com sucesso por meio da extração de esperma testicular (TESE), embora a associação não seja muito substancial, tendo uma sensibilidade de 0,65 (intervalo de confiança de 95% [IC]: 0,56 –0,74) e uma especificidade de 0,83 (CI: 0,64–0,93) para prever a presença de espermatozoides nos testículos em azoospermia não obstrutiva.

Referências

links externos

• Activina nos títulos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
• Inibina nos títulos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
• Grusch M, Kreidl E (1 de agosto de 2008). "Activina e folistatina na biologia hepática e carcinoma hepatocelular" . SciTopics . Elsevier. Arquivado do original em 9 de dezembro de 2008 . Página visitada em 24 de dezembro de 2008 .