Infliximab - Infliximab

Infliximab
Infliximab structure2.jpg
Anticorpo monoclonal
Modelo Anticorpo inteiro
Fonte Quimérico ( camundongo / humano )
Alvo TNF
Dados clínicos
Nomes comerciais Remicade, Remsima, Inflectra, outros
Outros nomes infliximab-abda, infliximab-axxq, infliximab-dyyb, infliximab-qbtx
AHFS / Drugs.com Monografia
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração
Via intravenosa (IV)
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade 92% (IV, se 8% restantes na seringa)
Metabolismo sistema reticuloendotelial
Meia-vida de eliminação 9,5 dias
Identificadores
Número CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
Dados químicos e físicos
Fórmula C 6428 H 9912 N 1694 O 1987 S 46
Massa molar 144 190 0,64  g · mol -1
 ☒NVerificaY (o que é isso?) (verificar)  

O infliximabe , um anticorpo monoclonal quimérico, vendido sob a marca Remicade, entre outros, é um medicamento usado para tratar várias doenças autoimunes . Isso inclui doença de Crohn , colite ulcerosa , artrite reumatóide , espondilite anquilosante , psoríase , artrite psoriática e doença de Behçet . É administrado por injeção lenta na veia , normalmente em intervalos de seis a oito semanas.

Os efeitos colaterais comuns incluem infecções, reações agudas à infusão e dor abdominal. O infliximabe é um anticorpo monoclonal biológico quimérico . Parece atuar ligando-se ao TNF-α e neutralizando -o , impedindo-o de interagir com seus receptores na célula. O TNF-α é um mensageiro químico ( citocina ) e uma parte fundamental da reação autoimune.

O infliximabe foi originalmente desenvolvido em camundongos como um anticorpo de camundongo. Como os humanos têm reações imunológicas às proteínas de camundongo, os domínios comuns de camundongo foram substituídos por domínios de anticorpos humanos semelhantes. Eles são anticorpos monoclonais e têm estruturas e afinidades idênticas ao alvo. Por serem uma combinação de sequências de aminoácidos de anticorpos humanos e de camundongo, são chamados de "anticorpo monoclonal quimérico".

O infliximabe foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em 1998 e na União Europeia em agosto de 1999. Os biossimilares do infliximabe foram aprovados na UE (2013), no Japão (2014) e nos Estados Unidos (2016, 2017, 2019). Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde .

Usos médicos

Doença de crohn

Três fenótipos , ou categorias de doença, estão presentes na doença de Crohn : doença estreitadora (que causa estreitamento do intestino), doença penetrante (que causa fístulas ou conexões anormais do intestino) e doença inflamatória (que causa principalmente inflamação ).

Doença fistulizante

O infliximabe foi usado pela primeira vez para o fechamento de fístulas na doença de Crohn em 1999. Em um ensaio clínico de fase II com 94 pacientes, os pesquisadores mostraram que o infliximabe foi eficaz no fechamento de fístulas entre a pele e o intestino em 56-68% dos pacientes. Um grande ensaio clínico de Fase III de 296 pacientes, denominado ensaio ACCENT 2, mostrou que o infliximabe foi adicionalmente benéfico na manutenção do fechamento de fístulas, com quase dois terços de todos os pacientes tratados com as três doses iniciais de infliximabe tendo uma resposta de fístula após 14 semanas, e 36% dos pacientes que mantiveram o fechamento das fístulas após um ano, em comparação com 19% que receberam terapia com placebo . Este teste final resultou na aprovação do FDA do medicamento para tratar a doença fistulizante.

Doença inflamatória

O infliximabe tem sido usado para induzir e manter a remissão na doença de Crohn inflamatória. O estudo ACCENT 1, um grande estudo multicêntrico, descobriu que 39 a 45% dos pacientes tratados com infliximabe, que tiveram uma resposta inicial a ele, mantiveram a remissão após 30 semanas, em comparação com 21% dos que receberam tratamento com placebo. Ele também mostrou uma manutenção média da remissão de 38 a 54 semanas em comparação com 21 semanas para pacientes que receberam tratamento com placebo.

Os pacientes de Crohn apresentam crises de sua doença entre os períodos de quiescência da doença. As crises graves geralmente são tratadas com medicamentos esteróides para obter a remissão, mas os esteróides têm muitos efeitos colaterais indesejáveis, portanto, alguns gastroenterologistas agora defendem o uso de infliximabe como o primeiro medicamento para tentar fazer os pacientes entrarem em remissão . Isso tem sido chamado de abordagem de cima para baixo do tratamento.

Colite ulcerativa

O infliximabe tem como alvo o TNF , considerado mais relacionado às citocinas Th1 . A colite ulcerativa era considerada uma doença Th2 , e o infliximabe teria uso limitado. No entanto, os pacientes com colite ulcerosa começaram a ser tratados com infliximabe com base em dois grandes ensaios clínicos conduzidos em 2005 por Paul Rutgeerts e William Sandborn. Os ensaios de tratamento da colite ulcerosa aguda (ACT1 e ACT2) para avaliar a utilidade do infliximabe na colite ulcerosa mostraram que 44-45% dos pacientes tratados com infliximabe por um ano mantiveram uma resposta ao medicamento, em comparação com 21% dos pacientes tratados com medicação placebo. Em dois meses, a resposta foi de 61-69% para pacientes tratados com infliximabe e 31% para aqueles tratados com placebo.

Os medicamentos mais recentes, como o Etrolizumab, têm eficácia semelhante ao Infliximab, com menos efeitos adversos para o tratamento da colite ulcerosa.

Artrite psoriática

Na artrite psoriática (APs), os inibidores do TNF, como o infliximabe, melhoram os sinais e sintomas. Várias terapias com eficácia modesta foram estudadas na psoríase ungueal. Entre os agentes disponíveis, dados de qualidade superior estão disponíveis para apoiar a eficácia da ciclosporina e do infliximabe. Com base em estudos em AS, os resultados sugerem que infliximabe, etanercepte e adalimumabe têm o potencial de reduzir os sinais e sintomas de envolvimento axial moderado a gravemente ativo em APs em pacientes que tiveram uma resposta inadequada ao AINE (nível 1a, grau A) . Os agentes anti-TNF (infliximabe e etanercepte; nível 1b, grau A) são mais eficazes no tratamento da entesite do que os agentes tradicionais. Os resultados sugerem que o infliximabe é eficaz para o tratamento da dactilite em APs.

De outros

Foi aprovado para o tratamento da espondilite anquilosante , artrite psoriática, psoríase, artrite reumatóide .

O infliximabe também é prescrito (fora de indicação) para o tratamento da doença de Behçet .

O infliximabe é o agente biológico usado com mais frequência no tratamento de policondrite recidivante . Metade dos pacientes viu benefícios com este tratamento, e alguns outros pacientes tiveram infecções que, em alguns casos, podem levar à morte.

Existem numerosos relatos de casos sobre a eficácia do infliximabe em várias doenças inflamatórias da pele; o FDA aprovou infliximab para crónica grave placa psoríase em adultos em setembro de 2006.

O infliximabe tem sido usado off-label no tratamento da sarcoidose refratária , onde outros tratamentos não foram eficazes.

O infliximabe foi testado na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), mas não houve evidência de benefício com a possibilidade de dano.

O infliximabe é indicado para colite induzida por inibidores de checkpoint refratários a esteroides , na dose de 5 a 10 mg / kg.

Efeitos adversos

O infliximabe tem efeitos adversos, alguns com risco de vida, comuns a medicamentos da classe dos imunossupressores inibidores do TNF (que também inclui o etanercepte ( Enbrel ) e o adalimumabe ( Humira )). Alguns dos mais graves são:

Foram notificados casos de leucopenia , neutropenia , trombocitopenia e pancitopenia (alguns fatais) com infliximab. O FDA emitiu um alerta aos médicos que aparecem na bula do infliximabe, instruindo-os a examinar e monitorar pacientes em potencial com mais cuidado. O FDA emitiu um alerta aos médicos de que há um risco aumentado de linfoma e outros tipos de câncer associados ao uso de infliximabe e outros bloqueadores do fator de necrose tumoral em crianças e adolescentes.

A terapia de manutenção com o medicamento (versus terapia intermitente ou esporádica) diminui a probabilidade de desenvolvimento de anticorpos contra o infliximabe, que são conhecidos por reduzir a eficácia do medicamento. O tratamento combinado com metotrexato (um medicamento antifolato que suprime o sistema imunológico) demonstrou reduzir a formação desses anticorpos em pacientes com artrite reumatóide e a terapia combinada com outros imunossupressores demonstrou reduzir a probabilidade de formação desses anticorpos na doença de Crohn . O uso de imunossupressores pode não ser necessário em todas as doenças para as quais o infliximabe é indicado, e o uso indiscriminado desses outros imunossupressores apresenta seus próprios riscos. O infliximabe foi estudado em monoterapia (sem imunossupressores concomitantes, como metotrexato ou azatioprina ) na psoríase , artrite psoriática e espondilite anquilosante . Apenas seu uso na artrite reumatóide requer o uso concomitante de metotrexato pela rotulagem do produto US Food and Drug Administration (FDA); no entanto, o uso concomitante de metotrexato em outros estados de doença pode ajudar a reduzir a resposta imune do corpo ao infliximabe e aumentar sua duração de eficácia.

Farmacologia

O infliximabe é um anticorpo monoclonal IgG humano-camundongo quimérico derivado de DNA recombinante, purificado, que consiste em regiões variáveis ​​de cadeia pesada e leve de camundongo combinadas com regiões constantes de cadeia pesada e leve humana. Possui meia-vida sérica de 9,5 dias e pode ser detectada no soro 8 semanas após o tratamento com infusão.

O infliximabe neutraliza a atividade biológica do TNF-α ligando-se com alta afinidade às formas solúveis (de flutuação livre no sangue) e transmembrana (localizadas nas membranas externas das células T e células imunes semelhantes) do TNF-α e inibe ou previne a ligação efetiva do TNF-α com seus receptores. O infliximabe e o adalimumabe (outro antagonista do TNF) estão na subclasse de "anticorpos anti-TNF" (eles estão na forma de anticorpos de ocorrência natural) e são capazes de neutralizar todas as formas (extracelular, transmembrana e ligada ao receptor ) de TNF-α. O etanercept, um terceiro antagonista do TNF, está em uma subclasse diferente (proteína de fusão receptor-construção) e, devido à sua forma modificada, não pode neutralizar o TNF-α ligado ao receptor. Além disso, os anticorpos anti-TNF adalimumabe e infliximabe têm a capacidade de lisar células envolvidas no processo inflamatório, enquanto a proteína de fusão do receptor aparentemente carece dessa capacidade. Embora o significado clínico dessas diferenças não tenha sido absolutamente comprovado, o etanercepte demonstrou ter um desempenho pior do que o placebo para a doença de Crohn. Essas diferenças podem ser responsáveis ​​pelas ações diferenciais dessas drogas tanto na eficácia quanto nos efeitos colaterais.

O infliximabe tem alta especificidade para o TNF-α e não neutraliza o TNF beta (TNFβ, também chamado de linfotoxina α), uma citocina não relacionada que usa diferentes receptores do TNF-α. As atividades biológicas atribuídas ao TNF-α incluem a indução de citocinas pró- inflamatórias (como interleucinas IL-1 e IL-6), aumento do movimento de leucócitos ou migração dos vasos sanguíneos para os tecidos (aumentando a permeabilidade da camada endotelial dos vasos sanguíneos) e aumentando a liberação de moléculas de adesão . O infliximabe previne doenças em camundongos transgênicos (um tipo especial de camundongo biologicamente modificado para produzir uma forma humana de TNF-α e que são usados ​​para testar os resultados dessas drogas que podem ser esperados em humanos). Esses camundongos experimentais desenvolvem artrite como resultado da produção de TNF-α humano e, quando administrado após o início da doença, o infliximabe permite a cicatrização das articulações erodidas.

Outros anticorpos monoclonais direcionados ao TNF-α são golimumabe , adalimumabe e certolizumabe pegol . O etanercept também se liga e inibe a ação do TNF-α, mas não é um anticorpo monoclonal (em vez disso, é uma fusão do receptor do TNF e uma região constante do anticorpo ).

História

O papel do TNF como um jogador chave no desenvolvimento da artrite reumatóide foi originalmente demonstrado por George Kollias e colegas em estudos de prova de princípio em modelos animais transgênicos.

O infliximab foi desenvolvido por Junming Le (n.1940) e Jan Vilček (n.1933) na New York University School of Medicine e em colaboração com Centocor , (agora Janssen Biotech, Inc.)

Sociedade e cultura

Marketing

Remicade é comercializado pela Janssen Biotech , Inc. (anteriormente Centocor Biotech, Inc.) nos Estados Unidos, Mitsubishi Tanabe Pharma no Japão, Xian Janssen na China e Schering-Plough (agora parte da Merck & Co ) em outros lugares.

Biossimilares

Em junho de 2013, duas versões do biossimilar (Inflectra e Remsima) foram submetidas à aprovação na Europa, pela Hospira e Celltrion Healthcare, respectivamente. Ambos tiveram um parecer positivo do Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para venda na União Europeia (UE). Celltrion obteve aprovação de autorização de comercialização (MAA) de 27 países da UE e 3 países do EEE (Espaço Econômico Europeu) em setembro de 2013. Inflectra foi aprovado para uso na União Europeia em setembro de 2013, e Remsima foi aprovado para uso na União Europeia em outubro 2013

No Japão, a Celltrion recebeu autorização de comercialização para Remsima do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão (MHLW) em julho de 2014.

Na Índia, a Epirus Biopharmaceuticals obteve aprovação para produzir infliximabe biossimilar sob a marca "Infimab" (nome da trilha BOW015).

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o Inflectra (infliximabe-dyyb) da Celltrion / Hospira / Pfizer em abril de 2016. Embora a marca americana seja Inflectra, ele é comercializado na União Europeia como Remsima.

O FDA aprovou o Renflexis (infliximab-abda) da Samsung Bioepis Co., Ltd. em abril de 2017.

A Biogen lançou outro biossimilar, o Flixabi, que foi aprovado na Alemanha, Reino Unido e Holanda. O Flixabi foi aprovado para uso na União Europeia em maio de 2016.

Em dezembro de 2017, o Ixifi (infliximab-qbtx) foi aprovado nos Estados Unidos.

O Zessly foi aprovado para uso na União Europeia em maio de 2018.

Em dezembro de 2019, o Avsola (infliximab-axxq) foi aprovado nos Estados Unidos.

Disponibilidade / acessibilidade

Nos Estados Unidos, o infliximabe é um medicamento caro, que custa cerca de US $ 900 por uma dose de 100 mg, e é coberto por quase todos os planos de saúde dos Estados Unidos (embora os limites de muitos planos possibilitem a cobertura de apenas um subconjunto de tratamentos em ao longo de um ano). O infliximabe é fornecido como um pó branco, estéril e liofilizado (liofilizado), portanto, deve ser reconstituído e administrado por um profissional de saúde, geralmente em um hospital ou consultório. Por esse motivo, geralmente é coberto por um seguro médico importante, em vez de pela cobertura de medicamentos prescritos. O regime de carga para todas as indicações aprovadas ocorre nas semanas 0, 2 e 6 nas dosagens acima.

No Reino Unido, o infliximabe está disponível no NHS para o tratamento da doença de Crohn, desde que três critérios sejam atendidos. Os pacientes devem ter doença de Crohn ativa grave com um escore CDAI de 300 ou mais, não ter respondido a drogas imunomoduladoras e corticosteroides e para os quais a cirurgia é inadequada. Desde fevereiro de 2015, também está aprovado para o tratamento da colite ulcerosa, onde outros tratamentos não funcionaram.

Na Austrália, o infliximabe está disponível através do PBS para o tratamento da doença de Crohn, desde que o paciente não tenha respondido ao tratamento convencional e esteja sofrendo de um caso grave da doença.

O infliximabe está disponível na República da Irlanda por meio do Cartão Médico e Esquema de Pagamento de Medicamentos do HSE.

A Johnson & Johnson relatou em seu relatório anual de 2013, "Remicade (infliximab), foi responsável por aproximadamente 9,4% das receitas totais da empresa para o ano fiscal de 2013."

Veja também

Referências

links externos

  • "Infliximab" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.