Ácido ibotênico - Ibotenic acid

Ácido ibotênico
Ácido ibotênico2.png
Ibotenic acid 3D structure.png
Nomes
Nome IUPAC
Ácido ( S ) -2-amino-2- (3-hidroxiisoxazol-5-il) acético
Outros nomes
Ácido ibotênico
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
ECHA InfoCard 100.151.170 Edite isso no Wikidata
UNII
  • InChI = 1S / C5H6N2O4 / c6-4 (5 (9) 10) 2-1-3 (8) 7-11-2 / h1,4H, 6H2, (H, 7,8) (H, 9,10) VerificaY
    Chave: IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N VerificaY
  • InChI = 1 / C5H6N2O4 / c6-4 (5 (9) 10) 2-1-3 (8) 7-11-2 / h1,4H, 6H2, (H, 7,8) (H, 9,10)
    Chave: IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYAQ
  • O = C1 / C = C (\ ON1) C (C (= O) O) N
Propriedades
C 5 H 6 N 2 O 4
Massa molar 158,113  g · mol −1
Ponto de fusão 151-152 ° C (anidro)
144-146 ° C (monohidrato)
H 2 O: 1 mg / mL
de 0,1 M de NaOH: 10,7 mg / mL
0,1 M de HCl: 4,7 mg / mL
Exceto onde indicado de outra forma, os dados são fornecidos para materiais em seu estado padrão (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referências da Infobox

O ácido ibotênico ou ( S ) -2-amino-2- (3-hidroxiisoxazol-5-il) ácido acético , também conhecido como ibotenato , é um composto químico e droga psicoativa que ocorre naturalmente em Amanita muscaria e espécies relacionadas de cogumelos, tipicamente encontrado nas regiões temperadas e boreais do hemisfério norte. É um análogo conformacionalmente restrito do neurotransmissor glutamato e, devido à sua semelhança estrutural com este neurotransmissor, atua como um agonista não seletivo do receptor de glutamato . Por causa disso, o ácido ibotênico pode ser uma neurotoxina poderosa e é empregado como um " agente de lesão cerebral " por meio de injeções cranianas em pesquisas científicas .

Farmacologia

Amanita muscaria , que contém ácido ibotênico

O ácido ibotênico atua como um potente agonista dos receptores metabotrópicos de glutamato NMDA e do grupo I ( mGluR1 e mGluR5 ) e II ( mGluR2 e mGluR3 ) . É inativo nos mGluRs do grupo III . O ácido ibotênico também atua como um agonista fraco dos receptores AMPA e cainato . Além disso, devido à descarboxilação in vivo em muscimol , ele atua indiretamente como um potente agonista do receptor GABA A e GABA A . Ao contrário do muscimol - o principal constituinte psicoativo do Amanita muscaria que é conhecido por causar sedação e delírio - os efeitos psicoativos do ácidoibotênico não são conhecidos, independentemente de servir como um pró - fármaco do muscimol, no entanto, pode-se especular que ele atuaria como um estimulante.

Propriedades biológicas

Mecanismo de ação

O ácido ibotênico é um agonista dos receptores de glutamato, especificamente em ambos os locais do receptor N-metil-D-aspartato, ou NMDA , e trans-ACPD em vários sistemas no sistema nervoso central . A neurotoxicidade ibotênica pode ser aumentada pela glicina e bloqueada pela dizocilpina . A dizocilpina atua como um antagonista não competitivo nos receptores NMDA .

A toxicidade do ácido ibotênico vem da ativação dos receptores NMDA . Os receptores NMDA estão relacionados à plasticidade sináptica e funcionam com os receptores metabotrópicos do glutamato para estabelecer a potenciação de longo prazo ou LTP. Acredita-se que o processo de potencialização de longo prazo esteja relacionado à aquisição de informações. O receptor NMDA funciona adequadamente, permitindo que os íons Ca 2+ passem após a ativação no local do receptor.

NMDAR ativado

A ligação do ácido ibotênico permite o excesso de Ca 2+ no sistema, o que resulta na morte das células neuronais. O Ca 2+ também ativa CaM-KII ou Ca 2+ / Calmodulina Quinase, que fosforila várias enzimas. As enzimas ativadas então começam a produzir espécies reativas de oxigênio que danificam o tecido circundante. O excesso de Ca 2+ resulta no aumento do sistema de transporte de elétrons mitocondrial, o que aumentará ainda mais o número de espécies reativas de oxigênio.

Efeitos biológicos

O ácido ibotênico geralmente afeta os receptores NMDA e trans-ACPD no sistema nervoso central. Devido ao direcionamento desses sistemas, os sintomas associados ao envenenamento por ácido ibotênico estão frequentemente relacionados à percepção e controle.

A maior parte do ácido ibotênico ingerido é provavelmente descarboxilado em muscimol, de modo que os efeitos da ingestão do ácido ibotênico são semelhantes aos efeitos do muscimol. Os sintomas associados ao ácido ibotênico geralmente começam dentro de 30–60 minutos e incluem uma variedade de efeitos no sistema nervoso. Os sintomas mais comuns incluem náuseas, vômitos e sonolência. No entanto, após a primeira hora, os sintomas começam a incluir confusão, euforia , distorções visuais e auditivas, sensações de flutuação e amnésia retrógrada .

Os sintomas são ligeiramente diferentes para as crianças, geralmente começando após 30-180 minutos. Os sintomas dominantes em crianças incluem ataxia , obtundação e letargia . As convulsões são ocasionalmente relatadas, porém, mais comumente em crianças.

Tratamento

Lorazepam , um benzodiazepínico

O tratamento do envenenamento por ácido ibotênico é limitado e varia conforme a dose tóxica do composto varia de pessoa para pessoa. Os pacientes internados no hospital por envenenamento por ácido ibotênico geralmente recebem carvão para interromper a absorção do composto e evitar intoxicações futuras. Ao receber tratamento com carvão, os sinais vitais do paciente são monitorados e a toxicidade geralmente dura entre 6 e 8 horas; no entanto, alguns sintomas podem levar alguns dias para diminuir. Ocasionalmente, para reduzir o desconforto associado aos sintomas, são administrados benzodiazepínicos para controlar ataques de pânico e alucinações.

Atenção especial deve ser dada ao monitoramento da respiração, controle das vias aéreas e circulação. Se o tratamento ocorrer na primeira hora após a ingestão, a lavagem gástrica pode ser eficaz. Se o vômito se tornar muito intenso, fluidos intravenosos são administrados, cuidados psiquiátricos também podem ser fornecidos.

Em casos raros , podem ser necessários medicamentos anticolinérgicos , como a atropina .

Use em pesquisa

O ácido ibotênico usado para a lesão de cérebros de ratos é mantido congelado em solução salina tamponada com fosfato a um pH de 7,4 e pode ser mantido por até um ano sem perda de toxicidade. A injeção de 0,05 a 0,1 microlitros de ácido ibotênico no hipocampo a uma taxa de 0,1 microlitro / min resultou em lesão semisseletiva. A lesão do hipocampo levou a uma perda considerável de células nas células piramidais (CA1-CA3), bem como de células granulares no giro denteado . A lesão com ácido ibotênico também causa alguns danos aos axônios ao longo da via perfurante .

Normalmente, quando a lesão é feita com outros produtos químicos, o sujeito não consegue reaprender uma tarefa. No entanto, devido à reatividade do ácido ibotênico com os receptores de glutamato, como o receptor NMDA, a lesão do ácido ibotênico permite que o sujeito reaprenda tarefas. A lesão com ácido ibotênico é, portanto, preferida em estudos em que o reaprendizado de uma tarefa após a lesão é essencial. Em comparação com outros agentes de lesão, o ácido ibotênico é um dos mais específicos do local; no entanto, alternativas menos prejudiciais são buscadas atualmente.

Biossíntese

Os genes biossintéticos do ácido ibotênico são organizados em um cluster de genes biossintéticos fisicamente ligados . A via biossintética é iniciada pela hidroxilação do ácido glutâmico por uma oxigenase dependente de Fe (II) / 2-oxoglutarato . A reação produz ácido treo -3-hidroxiglutâmico, que é convertido em ácido ibotênico, provavelmente por enzimas codificadas no agrupamento de genes biossintéticos.

Veja também

Referências