Hidroxietilamido - Hydroxyethyl starch
 | |
 | |
| Dados clínicos | |
|---|---|
| Nomes comerciais | Hespan, Voluven, Volulyte, Tetrahes, Hestar |
| Vias de administração |
Intravenoso |
| Código ATC | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Meia-vida de eliminação | 1,4 horas |
| Excreção | Renal |
| Identificadores | |
| Número CAS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.120.749 
|
| Dados químicos e físicos | |
| Massa molar | 130–200 kg / mol (típico) |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verificar) | |
O hidroxietilamido ( HES / HAES ), vendido sob a marca Voluven, entre outros, é um derivado não iônico do amido , usado como expansor de volume na terapia intravenosa . O uso de HES em pacientes criticamente enfermos está associado a um risco aumentado de morte e problemas renais.
HES é um termo geral e pode ser subclassificado de acordo com o peso molecular médio, substituição molar, concentração, razão C2 / C6 e Dose Diária Máxima. A Agência Europeia de Medicamentos iniciou em junho de 2013 o processo de concordar com a redução das indicações, que foi concluído em outubro de 2013. O processo de retirada total na UE estava previsto para ser concluído em 2018.
Usos médicos
.jpg)
Uma solução intravenosa de hidroxietilamido é usada para prevenir o choque após grave perda de sangue causada por trauma , cirurgia ou outro problema. No entanto, parece ter maior risco de um resultado ruim em comparação com outras soluções intravenosas e pode aumentar o risco de morte.
Efeitos adversos
HES pode causar reações anafiláticas: hipersensibilidade, leve gripe-como sintomas, frequência cardíaca lenta , ritmo cardíaco rápido , espasmos das vias aéreas , e não cardiogênico, edema pulmonar . Também está relacionado com a diminuição do hematócrito e distúrbios na coagulação do sangue . Um litro de solução a 6% (Hespan) reduz o nível de fator VIII em 50% e prolonga o aPTT e também diminui o FvW. Um efeito de coagulação da administração de hetamido é o movimento direto para os coágulos de fibrina e um efeito de diluição no soro. Hetastarch pode levar à disfunção plaquetária, causando uma redução na disponibilidade da glicoproteína IIb-IIIa nas plaquetas.
Os derivados de HES demonstraram ter taxas aumentadas de insuficiência renal aguda e necessidade de terapia de substituição renal e diminuir a sobrevida em longo prazo quando usados isoladamente em casos de sepse grave em comparação com solução de Ringer lactato . Os efeitos foram testados em HES 130kDa / 0,42 em pessoas com sepse grave; a análise mostrou taxas aumentadas de insuficiência renal e mortalidade aumentada quando comparada com LR. Tem sido recomendado que, uma vez que as soluções de HES de MW médio podem estar associadas a danos, essas soluções não devem ser usadas rotineiramente para pacientes com choque séptico.
Durante 2010/11, um grande número de artigos de pesquisa associados a um único autor foi retratado por razões éticas, e isso pode afetar as diretrizes clínicas referentes a preparações de HES preparadas antes desta data.
Contra-indicações
As informações de prescrição contêm as seguintes contra-indicações:
- Este produto não deve ser usado em pessoas hipersensíveis ou alérgicas ao hidroxietilamido.
- Pacientes com insuficiência renal não relacionada a baixo volume sanguíneo e pacientes em diálise devem evitar este produto em altas doses que são utilizadas para expansão de volume.
- O uso de hidroxietilamido com soro fisiológico na sua preparação é contra-indicado em pessoas com aumentos graves nos níveis sanguíneos de sódio ou cloreto .
- Pacientes com sangramentos intracranianos não devem usar este produto.
Em 25 de novembro de 2013, após um workshop público para discutir novas informações sobre os riscos e benefícios da solução HES, a USFDA anunciou a adição de uma caixa preta de advertência às informações de prescrição que inclui as seguintes recomendações aos profissionais de saúde:
- Não use soluções de HES em pacientes adultos em estado crítico, incluindo aqueles com sepse.
- Evite o uso em pacientes com disfunção renal preexistente.
- Interrompa o uso de HES ao primeiro sinal de lesão renal.
- A necessidade de terapia de substituição renal foi relatada até 90 dias após a administração de HES. Continue monitorando a função renal por pelo menos 90 dias em todos os pacientes.
- Evite o uso em pacientes submetidos à cirurgia de coração aberto associada à circulação extracorpórea devido ao excesso de sangramento.
- Suspenda o uso de HES ao primeiro sinal de coagulopatia.
- Não use produtos HES em pacientes com doença hepática grave
- Monitore a função hepática em pacientes que recebem produtos HES.
Preocupações de segurança
HES de alto peso molecular tem sido associado a coagulopatia , prurido , bem como nefrotoxicidade , insuficiência renal aguda e mortalidade. Por outro lado, o HES de baixo peso molecular parece não demonstrar tais efeitos adversos. No entanto, alguns sugerem que o HES de baixo peso molecular apresenta preocupações de segurança significativas. Eles postulam que os estudos que concluem de outra forma não são confiáveis por uma série de razões, incluindo "comparadores inadequados, períodos de observação muito curtos, dose cumulativa baixa e pacientes de baixo risco". (Hartog & Reinhart, 2009, p 1340). Os resultados recentes do ensaio 6S parecem confirmar essas preocupações (veja abaixo).
Em junho de 2012, um artigo 6S foi publicado no New England Journal of Medicine levantando questões sobre o uso de hidroxietilamido na sepse . Especificamente, os autores mostraram que a ressuscitação com hidroxietilamido (em oposição ao acetato de Ringer ) resultou em um risco aumentado de morte ou insuficiência renal em estágio terminal. Este estudo usou o Tetraspan (HES 130 / 0,42) da empresa farmacêutica B.Braun, mas a versão original da publicação continha a especificação do produto HES 130 / 0,4. A empresa farmacêutica Fresenius Kabi , que fabrica um produto semelhante, mas com a especificação HES 130 / 0.4, ameaça entrar com uma ação judicial contra o autor, Anders Perner, por desejar que o uso enganoso de sua especificação de produto seja corrigido. A comunidade acadêmica levantou preocupações em relação a esse tipo de comportamento por parte de uma empresa, embora Fresenius Kabi não tenha dúvidas sobre os resultados do estudo.
O estudo CHEST comparou Hes130 / 0,40 com solução salina em 7000 pacientes. O estudo foi realizado em pacientes que estavam menos doentes do que em 6s; no entanto, o aumento da mortalidade foi semelhante a 6s. Também houve um aumento significativo na taxa de diálise geral. O aumento da creatinina confirmou o raciocínio fisiopatológico. Além disso, os pacientes precisavam de mais hemoderivados, tinham mais insuficiência hepática significativa e coceira. O estudo foi publicado no NEJM em outubro de 2012.
Como consequência, em novembro de 2012, a Agência Reguladora Europeia (EMA) iniciou um Procedimento Oficial para Avaliar a Segurança de todos os Produtos HES. O FDA em setembro de 2012 conduziu um Workshop público abordando as questões de segurança de HES, que, de acordo com a maioria dos participantes, deveria ser abordado pelos reguladores. A Surviving Sepsis Campaign decidiu proibir o HES do tratamento em pacientes com sepse.
Em 14 de junho de 2013, o PRAC, que é o comitê de segurança da EMA, a agência reguladora europeia, publicou em seu site oficial a recomendação para suspender a autorização de comercialização de todos os produtos HES na Europa. A relação risco-benefício é negativa com base nos resultados de 3 megatriais (VISEP, 6S, CHEST). Não foi possível demonstrar um benefício clínico em nenhuma população de pacientes e havia ampla evidência de danos, especialmente insuficiência renal devido ao armazenamento de longo prazo do produto em órgãos vitais, restringindo severamente suas indicações potenciais. O FDA seguiu em 24 de junho. MHRA fez um recall dos produtos HES em 27 de junho, pois os riscos superam os benefícios potenciais e alternativas mais seguras e mais baratas estão disponíveis.
A EMA realizou uma reunião de especialistas ad hoc em 18 de dezembro de 2017 para ajudar a informar sua consideração mais aprofundada sobre o assunto. Alguns dados adicionais de longo prazo foram publicados, embora alguns ensaios ainda não tivessem sido concluídos. Em 12 de janeiro de 2018, o PRAC [Comitê de Avaliação de Risco de Faramocovigilância] recomendou que a Agência Europeia de Medicamentos retirasse a autorização de introdução no mercado de medicamentos contendo hidroxietilamido. Um problema era que algum uso parecia estar fora da licença restrita, potencialmente em áreas de prática onde havia evidências de danos. Este pode ser um problema global, pois há evidências de que em áreas de prática, como hemorragia pós-parto, o uso continuou fora das diretrizes da OMS. A recomendação foi adotada pelo Grupo de Coordenação de Procedimentos de Reconhecimento Mútuo e Descentralizado (CMDh) em 26 de janeiro de 2018. Em abril de 2018, a Comissão Europeia solicitou que o PRAC e o CMDh considerassem qualquer possível necessidade médica não atendida que poderia resultar de um suspensão, bem como a viabilidade e eficácia provável de medidas adicionais de minimização de risco. Depois de examinar esses aspectos específicos, em maio de 2018 o PRAC confirmou sua recomendação anterior de suspensão e enviou uma recomendação revisada ao CMDh. O CMDh concluiu que as soluções de HES para infusão devem permanecer no mercado, desde que uma combinação de medidas adicionais para proteger os pacientes seja implementada. A Comissão Europeia tomou uma decisão juridicamente vinculativa a nível da UE em 17 de julho de 2018.
Farmacocinética
Diferentes tipos de hidroxietilamidos são tipicamente descritos por seu peso molecular médio, normalmente em torno de 130 a 200 kDa (tendo em mente que haverá uma variedade de moléculas de tamanhos diferentes em qualquer solução); e seu grau de substituição molar (que proporção das unidades de glicose na molécula de amido foi modificada com unidades de hidroxietil), tipicamente em torno de 0,35 a 0,5. Uma solução de hidroxietilamido pode ainda ser descrita por sua concentração em% (isto é, gramas por 100ml). Assim, por exemplo, um hidroxietilamido disponível comercialmente (Voluven) é descrito como 6% HES 130 / 0,4.
A eliminação depende do grau de substituição molar. Moléculas menores que o limiar renal (60-70 kDa) são prontamente excretadas na urina, enquanto uma pequena parte das maiores são metabolizadas pela α- amilase plasmática antes que esses produtos de degradação sejam excretados por via renal. No entanto, o HES é apenas parcialmente degradado e excretado, enquanto que para uma grande quantidade o metabolismo permanece obscuro. Aproximadamente um terço a dois terços do HES administrado não pode ser responsável pela excreção urinária de 24 horas. Em um estudo, a excreção cumulativa ao longo de 72 horas foi de 50% da dose administrada. O HES permaneceu detectável no plasma 4 meses após a infusão e no tecido da pele até 54 meses após a infusão de HES. O HES administrado se acumula em grandes quantidades em diversos tecidos, onde pode persistir por períodos de vários anos. Portanto, HES não deve ser administrado por mais de 24 horas.