Hidroxicloroquina - Hydroxychloroquine

Hidroxicloroquina
Hydroxychloroquine.svg
Fórmula esquelética de hidroxicloroquina
Baseado em hidroxicloroquina em xtal-3D-bs-17.png
Modelo ball-and-stick da molécula de base livre de hidroxicloroquina
Dados clínicos
Nomes comerciais Plaquenil, outros
Outros nomes HCQ
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a601240
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração
Por via oral ( comprimidos )
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade Variável (74% em média); T máx = 2–4,5 horas
Ligação proteica 45%
Metabolismo Fígado
Meia-vida de eliminação 32-50 dias
Excreção Principalmente rim (23-25% como droga inalterada), também biliar (<10%)
Identificadores
  • ( RS ) -2 - [{4 - [(7-cloroquinolin-4-il) amino] pentil} (etil) amino] etanol
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100,003,864 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 18 H 26 Cl N 3 O
Massa molar 335,88  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Clc1cc2nccc (c2cc1) NC (C) CCCN (CC) CCO
  • InChI = 1S / C18H26ClN3O / c1-3-22 (11-12-23) 10-4-5-14 (2) 21-17-8-9-20-18-13-15 (19) 6-7- 16 (17) 18 / h6-9,13-14,23H, 3-5,10-12H2,1-2H3, (H, 20,21) VerificaY
  • Chave: XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N VerificaY
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A hidroxicloroquina , vendida sob a marca Plaquenil, entre outros, é um medicamento usado para prevenir e tratar a malária em áreas onde a malária permanece sensível à cloroquina . Outros usos incluem o tratamento de artrite reumatóide , lúpus e porfiria cutânea tardia . É tomado por via oral , geralmente na forma de sulfato de hidroxicloroquina.

Os efeitos colaterais comuns podem incluir vômitos , dor de cabeça , alterações na visão e fraqueza muscular . Os efeitos colaterais graves podem incluir reações alérgicas , problemas de visão e problemas cardíacos . Embora todos os riscos não possam ser excluídos, continua sendo um tratamento para doenças reumáticas durante a gravidez. A hidroxicloroquina está nas famílias de medicamentos antimaláricos e 4-aminoquinolina .

A hidroxicloroquina foi aprovada para uso médico nos Estados Unidos em 1955. Ela está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Em 2018, era o 129º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 5  milhões de prescrições.

A hidroxicloroquina foi estudada quanto à capacidade de prevenir e tratar a doença coronavírus em 2019 (COVID-19), mas os ensaios clínicos a consideraram ineficaz para este fim e com possível risco de efeitos secundários perigosos . O uso especulativo de hidroxicloroquina para COVID-19 ameaça sua disponibilidade para pessoas com indicações estabelecidas.

Usos médicos

A hidroxicloroquina trata doenças reumáticas, como lúpus eritematoso sistêmico , artrite reumatóide e porfiria cutânea tardia , e certas infecções, como febre Q e certos tipos de malária . É considerado o tratamento de primeira linha para o lúpus eritematoso sistêmico . Certos tipos de malária, cepas resistentes e casos complicados requerem medicação diferente ou adicional.

É amplamente utilizado para tratar a síndrome de Sjögren primária , mas não parece ser eficaz. A hidroxicloroquina é amplamente utilizada no tratamento da artrite pós-Lyme . Pode ter uma atividade anti- espiroqueta e uma atividade antiinflamatória , semelhante ao tratamento da artrite reumatóide.

Contra-indicações

O rótulo do medicamento informa que a hidroxicloroquina não deve ser prescrita para indivíduos com hipersensibilidade conhecida aos compostos de 4-aminoquinolina . Existem várias outras contra-indicações e é necessário cuidado se a pessoa considerada para o tratamento tiver certas doenças cardíacas, diabetes ou psoríase .

Efeitos adversos

A hidroxicloroquina tem um índice terapêutico estreito, o que significa que há pouca diferença entre as doses tóxicas e terapêuticas. Os efeitos adversos mais comuns são náuseas , cólicas estomacais e diarreia . Outros efeitos adversos comuns incluem coceira e dor de cabeça. Os efeitos adversos mais graves afetam os olhos, sendo a retinopatia relacionada à dose uma preocupação, mesmo após a suspensão do uso de hidroxicloroquina. Os efeitos adversos neuropsiquiátricos graves relatados do uso de hidroxicloroquina incluem agitação , mania , dificuldade em dormir , alucinações , psicose , catatonia , paranóia , depressão e pensamentos suicidas . Em raras situações, a hidroxicloroquina foi implicada em casos de reações cutâneas graves, como síndrome de Stevens-Johnson , necrólise epidérmica tóxica e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos . Anormalidades sanguíneas relatadas com seu uso incluem linfopenia , eosinofilia e linfocitose atípica .

Para o tratamento de curto prazo da malária aguda, os efeitos adversos podem incluir cólicas abdominais, diarreia, problemas cardíacos, redução do apetite , dor de cabeça , náuseas e vômitos . Outros efeitos adversos observados com o uso a curto prazo de hidroxicloroquina incluem baixo açúcar no sangue e prolongamento do intervalo QT . Ocorreram reações de hipersensibilidade idiossincrática .

Para o tratamento prolongado de lúpus ou artrite reumatóide , os efeitos adversos incluem os sintomas agudos, além de pigmentação ocular alterada, acne , anemia , branqueamento do cabelo, bolhas na boca e nos olhos, distúrbios sanguíneos, cardiomiopatia , convulsões, dificuldades de visão, reflexos diminuídos, alterações emocionais , coloração excessiva da pele, perda de audição, urticária, coceira, problemas hepáticos ou insuficiência hepática , perda de cabelo , paralisia muscular, fraqueza ou atrofia , pesadelos, psoríase, dificuldades de leitura, zumbido , inflamação e escamação da pele, erupção cutânea, vertigem , perda de peso e, ocasionalmente, incontinência urinária . A hidroxicloroquina pode piorar os casos existentes de psoríase e porfiria .

As crianças podem ser especialmente vulneráveis ​​ao desenvolvimento de efeitos adversos de overdoses de hidroxicloroquina.

Olhos

Um dos efeitos colaterais mais graves é a retinopatia (geralmente com uso crônico). Pessoas que tomam 400 mg de hidroxicloroquina ou menos por dia geralmente têm um risco insignificante de toxicidade macular , enquanto o risco começa a aumentar quando uma pessoa toma a medicação por mais de cinco anos ou tem uma dose cumulativa de mais de 1000 gramas. A dose máxima segura diária para toxicidade ocular pode ser estimada a partir da altura e do peso de uma pessoa. A toxicidade macular está relacionada à dose cumulativa total e não à dose diária. O exame oftalmológico regular, mesmo na ausência de sintomas visuais, é recomendado para começar quando um desses fatores de risco ocorrer.

A toxicidade da hidroxicloroquina pode ser observada em duas áreas distintas do olho: a córnea e a mácula. A córnea pode ser afetada (relativamente comumente) por uma córnea verticilata inócua ou ceratopatia por vórtice e é caracterizada por depósitos epiteliais em forma de verticilo. Essas alterações não têm relação com a dosagem e geralmente são reversíveis com a interrupção da hidroxicloroquina.

As alterações maculares são potencialmente graves. A retinopatia avançada é caracterizada por redução da acuidade visual e uma lesão macular em "olho de boi" que está ausente no envolvimento inicial.

Overdose

Overdoses de hidroxicloroquina são extremamente raras, mas extremamente tóxicas. Oito pessoas tiveram uma overdose desde a introdução da droga em meados da década de 1950, das quais três morreram. A cloroquina apresenta um risco de morte por overdose em adultos de cerca de 20%, enquanto a hidroxicloroquina é estimada em duas ou três vezes menos tóxica.

Os sinais e sintomas graves de sobredosagem ocorrem geralmente uma hora após a ingestão. Isso pode incluir sonolência, alterações na visão, convulsões , coma , parada respiratória e problemas cardíacos, como fibrilação ventricular e pressão arterial baixa . A perda de visão pode ser permanente. Também pode ocorrer baixa de potássio no sangue , para níveis de 1 a 2 mmol / L. Anormalidades cardiovasculares, como alargamento do complexo QRS e prolongamento do intervalo QT também podem ocorrer.

As recomendações de tratamento incluem ventilação mecânica precoce , monitoramento cardíaco e carvão ativado . O tratamento de suporte com fluidos intravenosos e vasopressores pode ser necessário, sendo a epinefrina o vasopressor de escolha. O bombeamento do estômago também pode ser usado. O bicarbonato de sódio e a solução salina hipertônica podem ser usados ​​em casos de alargamento grave do complexo QRS. As convulsões podem ser tratadas com benzodiazepínicos . O cloreto de potássio intravenoso pode ser necessário, no entanto, isso pode resultar em potássio alto no sangue mais tarde no curso da doença. A diálise não parece ser útil.

Detecção

A hidroxicloroquina pode ser quantificada no plasma ou soro para confirmar o diagnóstico de envenenamento em vítimas hospitalizadas ou no sangue total para auxiliar na investigação forense de um caso de morte súbita ou inesperada. As concentrações plasmáticas ou séricas estão geralmente em uma faixa de 0,1-1,6 mg / L durante a terapia e 6–20 mg / L em casos de intoxicação clínica, enquanto níveis sanguíneos de 20–100 mg / L foram observados em mortes devido a sobredosagem aguda .

Interações

A droga é transferida para o leite materno . Não há evidências de que seu uso durante a gravidez seja prejudicial ao feto em desenvolvimento e seu uso não é contra-indicado na gravidez.

O uso concomitante de hidroxicloroquina e do antibiótico azitromicina parece aumentar o risco de certos efeitos colaterais graves com o uso de curto prazo, como aumento do risco de dor torácica, insuficiência cardíaca congestiva e mortalidade por causas cardiovasculares. Cuidados devem ser tomados se for combinado com a função de medicação alterando fígado, bem como aurotioglicose (Solganal), cimetidina (Tagamet) ou digoxina (Lanoxin). O hidroxicloroquinecano aumenta as concentrações plasmáticas da penicilamina, o que pode contribuir para o desenvolvimento de efeitos secundários graves. Aumenta os efeitos hipoglicêmicos da insulina e dos agentes hipoglicemiantes orais . A alteração da dose é recomendada para prevenir hipoglicemia profunda . Os antiácidos podem diminuir a absorção de hidroxicloroquina. Tanto a neostigmina quanto a piridostigmina antagonizam a ação da hidroxicloroquina.

Embora possa haver uma ligação entre a hidroxicloroquina e a anemia hemolítica em pessoas com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase , esse risco pode ser baixo em pessoas de ascendência africana.

Especificamente, o rótulo do medicamento da US Food and Drug Administration (FDA) para hidroxicloroquina lista as seguintes interações medicamentosas:

  • Digoxina (em que pode resultar em aumento dos níveis séricos de digoxina)
  • Insulina ou medicamento antidiabético (em que pode potencializar os efeitos de um tratamento hipoglicêmico)
  • Drogas que prolongam o intervalo QT e outras drogas arritmogênicas (como a hidroxicloroquina prolonga o intervalo QT e pode aumentar o risco de induzir ritmos cardíacos anormais graves (arritmias ventriculares) se usadas simultaneamente)
  • Mefloquina e outros medicamentos que reduzem o limiar convulsivo (a co-administração com outros antimaláricos que reduzem o limiar convulsivo pode aumentar o risco de convulsões)
  • Antiepilépticos (o uso concomitante pode prejudicar a atividade antiepiléptica)
  • Metotrexato (o uso combinado não foi estudado e pode aumentar a frequência dos efeitos colaterais)
  • Ciclosporina (em que um aumento do nível de ciclosporina no plasma foi relatado quando usado em conjunto).

Farmacologia

Farmacocinética

A hidroxicloroquina tem farmacocinética semelhante à cloroquina , com rápida absorção gastrointestinal , grande volume de distribuição e eliminação pelos rins. As enzimas do citocromo P450 ( CYP2D6 , 2C8 , 3A4 e 3A5 ) metabolizam a hidroxicloroquina em N- desetil- hidroxicloroquina . Ambos os agentes também inibem a atividade do CYP2D6 e podem interagir com outros medicamentos que dependem dessa enzima.

Farmacodinâmica

Os antimaláricos são bases lipofílicas fracas e passam facilmente pelas membranas plasmáticas . A forma de base livre se acumula nos lisossomos ( vesículas citoplasmáticas ácidas ) e é então protonada , resultando em concentrações nos lisossomos até 1000 vezes maiores do que nos meios de cultura. Isso aumenta o pH do lisossoma de quatro para seis. A alteração no pH causa a inibição das proteases ácidas lisossomais causando um efeito de proteólise diminuído . O pH mais alto nos lisossomos causa diminuição do processamento intracelular, glicosilação e secreção de proteínas com muitas consequências imunológicas e não imunológicas. Acredita-se que esses efeitos sejam a causa da diminuição do funcionamento das células imunológicas, como quimiotaxia , fagocitose e produção de superóxido pelos neutrófilos . A hidroxicloroquina é uma base diprótica fraca que pode passar através da membrana da célula lipídica e se concentrar preferencialmente em vesículas citoplasmáticas ácidas. O pH mais alto dessas vesículas em macrófagos ou outras células apresentadoras de antígeno limita a associação de peptídeos autoantigênicos (quaisquer) com moléculas de MHC de classe II no compartimento para carregamento de peptídeo e / ou o subsequente processamento e transporte do complexo de peptídeo-MHC para o membrana celular.

Mecanismo de ação

A hidroxicloroquina aumenta o pH lisossomal em células apresentadoras de antígeno por dois mecanismos: Como uma base fraca, é um aceitador de prótons e, por meio dessa interação química, seu acúmulo nas lisozimas aumenta o pH intralisossomal, mas esse mecanismo não é totalmente responsável pelo efeito da hidroxicloroquina no pH. Além disso, em parasitas que são suscetíveis à hidroxicloroquina, ele interfere na endocitose e proteólise da hemoglobina e inibe a atividade das enzimas lisossomais, elevando assim o pH lisossomal em mais de 2 ordens de magnitude sobre o efeito de base fraca sozinho. Em 2003, um novo mecanismo foi descrito em que a hidroxicloroquina inibe a estimulação dos receptores da família de receptores toll-like (TLR) 9. Os TLRs são receptores celulares para produtos microbianos que induzem respostas inflamatórias por meio da ativação do sistema imunológico inato .

Tal como acontece com outros medicamentos antimaláricos à base de quinolina , o mecanismo de ação antimalárico da quinina não foi totalmente resolvido. O modelo mais aceito é baseado na hidrocloroquinina e envolve a inibição da biocristalização da hemozoína , o que facilita a agregação do heme citotóxico . O heme citotóxico livre se acumula nos parasitas, causando a morte.

A hidroxicloroquina aumenta o risco de hipoglicemia por vários mecanismos. Estes incluem diminuição da depuração do hormônio insulina do sangue, aumento da sensibilidade à insulina e aumento da liberação de insulina do pâncreas .

História

Após a Primeira Guerra Mundial, o governo alemão buscou alternativas ao quinino como antimalárico. A cloroquina, um análogo sintético com o mesmo mecanismo de ação, foi descoberta em 1934, por Hans Andersag e colegas de trabalho dos laboratórios da Bayer . Isso foi introduzido na prática clínica em 1947 para o tratamento profilático da malária. Os pesquisadores subsequentemente tentaram descobrir análogos estruturais com propriedades superiores e um deles era a hidroxicloroquina.

Síntese química

A primeira síntese de hidroxicloroquina foi divulgada em uma patente registrada por Sterling Drug em 1949. Na etapa final, a 4,7-dicloroquinolina foi reagida com uma amina primária que, por sua vez, foi feita a partir da cloro- cetona mostrada:

Síntese de hidroxicloroquina.svg

Sociedade e cultura

É frequentemente vendido como um sal sulfato conhecido como sulfato de hidroxicloroquina. Na forma de sal sulfato, 200 mg é igual a 155 mg na forma pura.

As marcas da hidroxicloroquina incluem Plaquenil, Hydroquin, Axemal (na Índia), Dolquine, Quensyl e Quinoric.

COVID-19

Um infográfico da Organização Mundial da Saúde afirmou que a hidroxicloroquina não previne doenças ou morte por COVID-19.

A cloroquina e a hidroxicloroquina são medicamentos antimaláricos também usados ​​contra algumas doenças autoimunes . A cloroquina, junto com a hidroxicloroquina, foi um tratamento experimental inicial com falha para COVID-19 . Eles não são eficazes para prevenir infecções.

Vários países usaram inicialmente cloroquina ou hidroxicloroquina para o tratamento de pessoas hospitalizadas com COVID-19 (em março de 2020), embora o medicamento não tenha sido aprovado formalmente por meio de ensaios clínicos. De abril a junho de 2020, havia uma autorização de uso emergencial para seu uso nos Estados Unidos, e era usado off label para potencial tratamento da doença. Em 24 de abril de 2020, citando o risco de "problemas graves de ritmo cardíaco", o FDA publicou uma advertência contra o uso do medicamento para COVID-19 "fora do ambiente hospitalar ou em um ensaio clínico".

Seu uso foi retirado como um possível tratamento para a infecção por COVID-19 quando não se provou nenhum benefício para pacientes hospitalizados com doença COVID-19 grave no estudo internacional Solidarity e no UK RECOVERY Trial . Em 15 de junho, o FDA revogou sua autorização de uso de emergência, declarando que "não era mais razoável acreditar" que o medicamento era eficaz contra COVID-19 ou que seus benefícios superavam os "riscos conhecidos e potenciais". No outono de 2020, o National Institutes of Health publicou diretrizes de tratamento recomendando contra o uso de hidroxicloroquina para COVID-19, exceto como parte de um ensaio clínico .

Em 2021, a hidroxicloroquina fazia parte do tratamento recomendado para casos leves na Índia.

Referências

links externos

  • "Hidroxicloroquina" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.