Hidromorfona - Hydromorphone

Hidromorfona
Fórmula estrutural da hidromorfona
Modelo de hidromorfona que preenche o espaço
Dados clínicos
Nomes comerciais Dilaudid, Hydromorph Contin, Palladone, outros
Outros nomes Dihidromorfina
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682013
Dados de licença

Categoria de gravidez

Responsabilidade de dependência
Alto
Vias de
administração
Por via oral, intramuscular, intravenosa, subcutânea
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade Por via oral: 30-35%, intranasal: 52-58%, IV / IM: 100%
Ligação proteica 20%
Metabolismo Fígado
Início de ação 15 a 30 min
Meia-vida de eliminação 2-3 horas
Duração da ação 4 a 5 horas
Excreção Rim
Identificadores
  • 4,5-α-Epoxi-3-hidroxi-17-metil morfinan-6-ona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100,006,713 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 17 H 19 N O 3
Massa molar 285,343  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Solubilidade em Água Sal de HCl : 333 mg / mL (20 ° C)
  • O = C4 [C @@ H] 5Oc1c2c (ccc1O) C [C @ H] 3N (CC [C @] 25 [C @ H] 3CC4) C
  • InChI = 1S / C17H19NO3 / c1-18-7-6-17-10-3-5-13 (20) 16 (17) 21-15-12 (19) 4-2-9 (14 (15) 17) 8-11 (10) 18 / h2,4,10-11,16,19H, 3,5-8H2,1H3 / t10-, 11 +, 16-, 17- / m0 / s1 VerificaY
  • Chave: WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N VerificaY
  (verificar)

A hidromorfona , também conhecida como di-hidromorfina , e vendida sob a marca Dilaudid, entre outros, é um opioide usado para tratar dores moderadas a fortes . Normalmente, o uso a longo prazo é recomendado apenas para dores causadas pelo câncer . Pode ser usado por via oral ou por injeção na veia , músculo ou sob a pele . Os efeitos geralmente começam dentro de meia hora e duram até cinco horas.

Os efeitos colaterais comuns incluem tontura, sonolência, náusea, coceira e constipação. Os efeitos colaterais graves podem incluir abuso , pressão arterial baixa , convulsões , depressão respiratória e síndrome da serotonina . A redução rápida da dose pode resultar na retirada dos opióides . Geralmente, o uso durante a gravidez ou amamentação não é recomendado. Acredita-se que a hidromorfona atue ativando os receptores opióides , principalmente no cérebro e na medula espinhal. Hidromorfona 2 mg IV é equivalente a aproximadamente 10 mg de morfina IV.

A hidromorfona foi patenteada em 1923. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Ele está disponível como um medicamento genérico . Em 2017, era o 205º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de dois milhões de prescrições. A hidromorfona é feita de morfina.

Uso médico

A hidromorfona é usada para tratar a dor moderada a intensa . Pode ser usado por via oral ou por injeção na veia , músculo ou sob a pele . Os efeitos geralmente começam dentro de meia hora e duram até cinco horas. Normalmente, o uso a longo prazo é recomendado apenas para dores causadas pelo câncer . Uma revisão da Cochrane de 2016 encontrou pouca diferença no benefício entre a hidromorfona e outros opioides para a dor do câncer.

Efeitos colaterais

Os efeitos adversos da hidromorfona são semelhantes aos de outros analgésicos opioides potentes, como a morfina e a heroína . Os principais riscos da hidromorfona incluem depressão respiratória relacionada à dose , retenção urinária, broncoespasmo e, às vezes, depressão circulatória. Os efeitos colaterais mais comuns incluem tontura , tontura , sedação , coceira , constipação , náusea , vômito , dor de cabeça , transpiração e alucinações . Esses sintomas são comuns em pacientes ambulatoriais e naqueles que não sentem dor intensa.

O uso simultâneo de hidromorfona com outros opioides, relaxantes musculares, tranquilizantes, sedativos e anestésicos gerais pode causar aumento significativo da depressão respiratória, evoluindo para coma ou morte. Tomar benzodiazepínicos (como diazepam ) em conjunto com hidromorfona pode aumentar os efeitos colaterais, como tonturas e dificuldade de concentração. Se o uso simultâneo desses medicamentos for necessário, o ajuste da dose pode ser feito.

Um problema particular que pode ocorrer com a hidromorfona é a administração acidental no lugar da morfina devido a uma confusão entre nomes semelhantes, seja no momento da prescrição ou quando o medicamento é dispensado. Isso levou a várias mortes e pedidos para que a hidromorfona fosse distribuída em embalagens distintas da morfina para evitar confusão.

Overdoses massivas são raramente observadas em indivíduos tolerantes a opioides, mas quando ocorrem, podem levar ao colapso do sistema circulatório. Os sintomas de sobredosagem incluem depressão respiratória, sonolência que leva ao coma e às vezes à morte, queda dos músculos esqueléticos, baixa frequência cardíaca e diminuição da pressão arterial. No hospital, os indivíduos com overdose de hidromorfona recebem cuidados de suporte, como ventilação assistida para fornecer oxigênio e descontaminação intestinal com carvão ativado por meio de sonda nasogástrica. Os antagonistas opióides, como a naloxona, também podem ser administrados concomitantemente com a suplementação de oxigênio. A naloxona age revertendo os efeitos da hidromorfona e só é administrada na presença de depressão respiratória significativa e depressão circulatória.

A compulsão por açúcar associada ao uso de hidromorfona é o resultado de uma queda da glicose após a hiperglicemia transitória após a injeção, ou uma redução menos profunda do açúcar no sangue durante um período de horas, em comum com morfina, heroína, codeína e outros opiáceos.

Desequilíbrio hormonal

Tal como acontece com outros opioides, a hidromorfona (principalmente durante o uso crônico pesado) costuma causar hipogonadismo temporário ou desequilíbrio hormonal .

Neurotoxicidade

No contexto de uso prolongado, alta dosagem e / ou disfunção renal, a hidromorfona tem sido associada a sintomas neuroexcitatórios, como tremor , mioclonia , agitação e disfunção cognitiva . Esta toxicidade é menor do que a associada a outras classes de opióides, como a classe dos sintéticos da petidina em particular.

Cancelamento

Os usuários de hidromorfona podem sentir sintomas dolorosos se o medicamento for suspenso. Algumas pessoas não toleram os sintomas, o que resulta no uso contínuo de drogas. Os sintomas de abstinência de opioides não são fáceis de decifrar, pois existem diferenças entre os comportamentos de busca de drogas e os verdadeiros efeitos da abstinência. Os sintomas associados à abstinência de hidromorfona incluem:

  • Dor abdominal
  • Ataques de ansiedade ou pânico
  • Depressão
  • Pele arrepiada
  • Incapacidade de desfrutar das atividades diárias
  • Dores musculares e articulares
  • Náusea
  • Nariz escorrendo e secreção excessiva de lágrimas
  • Suando
  • Vômito

No cenário clínico, secreção excessiva de lágrimas, bocejos e dilatação das pupilas são apresentações úteis no diagnóstico de abstinência de opioides. A hidromorfona é um analgésico de ação rápida; no entanto, algumas formulações podem durar várias horas. Os pacientes que param de tomar este medicamento abruptamente podem apresentar sintomas de abstinência, que podem começar horas após a ingestão da última dose de hidromorfona e durar até várias semanas. Os sintomas de abstinência em pessoas que pararam de tomar o opioide podem ser controlados com o uso de opioides ou adjuvantes não opioides. A metadona é um opioide comumente usado para esse tipo de terapia. No entanto, a seleção da terapia deve ser feita sob medida para cada pessoa específica. A metadona também é usada para desintoxicação em pessoas que sofrem de dependência de opióides, como heroína ou drogas semelhantes à morfina. Pode ser administrado por via oral ou intramuscular. Há controvérsias em relação ao uso de opioides para pessoas com sintomas de abstinência, uma vez que esses agentes também podem causar recidiva nos pacientes quando suspendem a terapia. A clonidina é um adjuvante não opioide, que pode ser usado em situações em que o uso de opioide não é desejado, como em pacientes com hipertensão.

Interações

Os depressores do SNC podem potencializar os efeitos depressores da hidromorfona, como outros opióides, anestésicos , sedativos , hipnóticos , barbitúricos , benzodiazepínicos , fenotiazinas , hidrato de cloral , dimenidrinato e glutetimida . O efeito depressor da hidromorfona também pode ser potencializado por inibidores da monoamina oxidase (inibidores da MAO), anti - histamínicos de primeira geração ( bromfeniramina , prometazina , difenidramina , clorfenamina ), bloqueadores beta e álcool . Quando a terapia combinada é contemplada, a dose de um ou ambos os agentes deve ser reduzida.

Farmacologia

Hidromorfona em receptores opióides
Afinidades ( K i ) Razão
MOR DOR KOR MOR: DOR: KOR
0,47 nM 18,5 nM 24,9 nM 1:39:53

Doses equianalgésicas
Composto Rota Dose
Codeína PO 200 mg
Hydrocodone PO 20-30 mg
Hidromorfona PO 7,5 mg
Hidromorfona 4 1,5 mg
Morfina PO 30 mg
Morfina 4 10 mg
Oxicodona PO 20 mg
Oxicodona 4 10 mg
Oximorfona PO 10 mg
Oximorfona 4 1 mg

A hidromorfona é um agonista opioide μ semissintético . Como uma cetona hidrogenada da morfina, compartilha as propriedades farmacológicas típicas dos analgésicos opióides . A hidromorfona e os opioides relacionados produzem seus principais efeitos no sistema nervoso central e no trato gastrointestinal . Estes incluem analgesia , sonolência, turvação mental, mudanças no humor, euforia ou disforia , depressão respiratória, supressão da tosse, diminuição da motilidade gastrointestinal, náuseas, vômitos, aumento da pressão do líquido cefalorraquidiano, aumento da pressão biliar e aumento da constrição pontual das pupilas.

Formulações

Hydromorphone.JPG

A hidromorfona está disponível em formulações parenteral, retal, subcutânea e oral, e também pode ser administrada por injeção epidural ou intratecal . A hidromorfona também tem sido administrada por nebulização para tratar a falta de ar , mas não é usada como via de controle da dor devido à baixa biodisponibilidade . Os sistemas de administração transdérmica também estão sendo considerados para induzir analgesia cutânea local.

Soluções aquosas concentradas de cloridrato de hidromorfona têm um índice de refração visivelmente diferente da água pura, solução salina isotônica 9 ‰ (0,9 por cento) e semelhantes, especialmente quando armazenadas em ampolas transparentes e frascos podem adquirir uma ligeira descoloração âmbar clara após exposição à luz ; consta que isso não tem efeito sobre a potência da solução, mas 14-di-hidromorfona, como hidromorfona, oximorfona e parentes, vêm com instruções para proteger da luz. As ampolas de solução que desenvolveram um precipitado devem ser rejeitadas.

Sistemas de administração intratecal de drogas alimentados por bateria são implantados para dor crônica quando outras opções são descartadas, como cirurgia e farmacoterapia tradicional, desde que o paciente seja considerado adequado em termos de quaisquer contra-indicações, tanto fisiológicas quanto psicológicas.

Uma versão de liberação estendida (uma vez ao dia) de hidromorfona está disponível nos Estados Unidos. Anteriormente, uma versão de liberação prolongada da hidromorfona, Palladone, estava disponível antes de ser voluntariamente retirada do mercado depois que um comunicado da FDA em julho de 2005 alertou sobre um alto potencial de overdose quando ingerido com álcool. Em março de 2010, ele ainda estava disponível no Reino Unido sob a marca Palladone SR, no Nepal sob a marca Opidol e na maioria dos outros países europeus.

Farmacocinética

A modificação química da molécula de morfina para hidromorfona resulta em maior solubilidade de lipídios e maior capacidade de cruzar a barreira hematoencefálica para produzir uma penetração mais rápida e completa no sistema nervoso central. Em uma base por miligrama, a hidromorfona é considerada cinco vezes mais potente que a morfina; embora a taxa de conversão possa variar de 4 a 8 vezes, cinco vezes é o uso clínico típico. O desenvolvimento da tolerância também pode variar entre os indivíduos.

Pacientes com anomalias renais devem ter cuidado ao administrar hidromorfona. Naqueles com insuficiência renal, a meia-vida da hidromorfona pode aumentar para até 40 horas. A meia-vida típica da hidromorfona intravenosa é de 2,3 horas. Os níveis plasmáticos máximos geralmente ocorrem entre 30 e 60 minutos após a administração oral.

O início de ação da hidromorfona administrada por via intravenosa ocorre em menos de 5 minutos e dentro de 30 minutos após a administração oral (liberação imediata).

Metabolismo

Enquanto outros opioides em sua classe, como codeína ou oxicodona, são metabolizados por meio das enzimas CYP450, a hidromorfona não o é. A hidromorfona é extensivamente metabolizada no fígado em hidromorfona-3-glicoronida, que não tem efeitos analgésicos. Como observado de forma semelhante com o metabólito da morfina, morfina-3-glicoronídeo, um aumento nos níveis de hidromorfona-3-glicoronídeo pode produzir efeitos neurotóxicos excitatórios, como inquietação, mioclonia e hiperalgesia. Pacientes com função renal comprometida e pacientes mais velhos têm maior risco de acúmulo de metabólitos.

Química

Com uma fórmula de C 17 H 19 NO 3 e um peso molecular de 285,343, ambos idênticos à morfina, a hidromorfona pode ser considerada um isômero estrutural da morfina e é uma cetona hidrogenada desta.

A hidromorfona é feita de morfina por rearranjo direto (feito por aquecimento de refluxo de solução aquosa alcoólica ou ácida de morfina na presença de catalisador de platina ou paládio) ou redução a di - hidromorfina (geralmente via hidrogenação catalítica ), seguido por oxidação com benzofenona em presença de terc butóxido de potássio ou terc butóxido de alumínio ( oxidação de Oppenauer ). O grupo 6 cetona pode ser substituído por um grupo metileno por meio da reação de Wittig para produzir 6-metilenodi-hidrodesoximorfina , que é 80 × mais forte do que a morfina.

Mudar a morfina em hidromorfona aumenta sua atividade e, portanto, torna a hidromorfona aproximadamente oito vezes mais forte do que a morfina com base no peso, todas as outras coisas sendo iguais. Alterada também está a solubilidade lipídica, contribuindo para que a hidromorfona tenha um início de ação mais rápido e alterações no perfil geral de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação, bem como o perfil de efeitos colaterais (em geral, menos náusea e coceira) versus morfina . Os opiáceos semissintéticos, dos quais a hidromorfona e seu análogo de codeína, a hidrocodona, estão entre os mais conhecidos e mais antigos, incluem um grande número de drogas de potências variadas e com diferenças sutis e marcantes entre si, permitindo muitas opções de tratamento.

A hidromorfona é mais solúvel em água do que a morfina; portanto, soluções de hidromorfona podem ser produzidas para administrar a droga em um volume menor de água. O sal cloridrato é solúvel em três partes de água, enquanto um grama de cloridrato de morfina se dissolve em 16 ml de água; para todos os propósitos comuns, o pó puro para uso hospitalar pode ser usado para produzir soluções de concentração virtualmente arbitrária. Quando o pó apareceu nas ruas, esse volume muito pequeno de pó necessário para uma dose significa que overdoses são prováveis ​​para aqueles que o confundem com heroína ou outros narcóticos em pó, especialmente aqueles que foram diluídos antes do consumo.

Produção endógena

A hidromorfona é produzida a partir da morfina por meio da hidrogenação catalítica e também é produzida em pequenas quantidades pelo metabolismo da morfina em humanos e em outros mamíferos. Ocasionalmente, aparece em ensaios de látex de ópio em quantidades muito pequenas, aparentemente formando-se na planta em uma porcentagem desconhecida de casos em condições pouco conhecidas.

Bactérias

Foi demonstrado que algumas bactérias são capazes de transformar a morfina em drogas intimamente relacionadas, incluindo a hidromorfona e a di-hidromorfina, entre outras. A bactéria Pseudomonas putida sorotipo M10 produz uma morfinona redutase dependente de NADH de ocorrência natural que pode atuar em ligações insaturadas 7,8, resultando em que, quando essas bactérias vivem em uma solução aquosa contendo morfina, quantidades significativas de hidromorfona formam-se. é um metabólito intermediário neste processo; o mesmo vale para a codeína sendo transformada em hidrocodona.

O processo deu origem a várias concentrações de hidromorfona, di- hidromorfina , hidromorfina e oximorfona durante os experimentos. Três caminhos foram encontrados: da morfina para hidromorfona com di-hidromorfina como penúltimo passo, da morfina para hidromorfona com morfinona como penúltimo passo, e da morfina para hidromorfona para hidromorfona.

História

A hidromorfona foi patenteada em 1923. Foi introduzida no mercado de massa em 1926 sob a marca Dilaudid , indicando sua derivação e grau de semelhança com a morfina (por meio de láudano ).

Sociedade e cultura

Nomes

A hidromorfona é conhecida em vários países ao redor do mundo pelas marcas Hydal, Dimorphone, Exalgo, Sophidone LP, Dilaudid, Hydrostat, Hydromorfan, Hydromorphan, Hymorphan, Laudicon, Opidol, Palladone, Hydromorph Contin e outros. Uma versão de liberação prolongada da hidromorfona, chamada Palladone, ficou disponível por um curto período de tempo nos Estados Unidos antes de ser voluntariamente retirada do mercado depois que um comunicado do FDA em julho de 2005 alertou sobre um alto potencial de overdose quando ingerido com álcool. Em março de 2010, ele ainda estava disponível no Nepal sob a marca Opidol, no Reino Unido sob a marca Palladone SR e na maioria dos outros países europeus.

Também houve uma versão de lançamento prolongado de uma vez ao dia de hidromorfona disponível na Austrália sob a marca Jurnista em maio de 2009.

Status legal

Nos Estados Unidos, a principal agência de controle de drogas, a Drug Enforcement Administration, relata um aumento nas cotas anuais de produção agregada de hidromorfona de 766 kg (1.689 libras) em 1998 para 3.300 kg (7.300 libras) em 2006, e um aumento nas prescrições neste tempo de 289%, de cerca de 470.000 a 1.830.000. A cota de produção de 2013 foi de 5.968 kg (13.157 lb).

Como todos os opioides usados ​​para analgesia, a hidromorfona é potencialmente viciante e está listada no Anexo II do Ato de Substâncias Controladas dos Estados Unidos de 1970 , bem como em níveis semelhantes sob as leis de drogas de praticamente todos os outros países e está listado no Single Convenção sobre Entorpecentes. O DEA ACSCN para hidromorfona é 9150.

A hidromorfona está listada na Betäubungsmittelgesetz alemã como Betäubungsmittel na tabela mais restrita de medicamentos; é controlado de forma semelhante na Áustria (Suchtgift) sob o SMG e o Swiss BetmG. A Lei de Uso Indevido de Drogas de 1971 (Reino Unido) e outras leis comparáveis ​​da França, Canadá, Austrália, Itália, Tcheca, Croata, Eslovênia, Sueca, Polonesa, Espanhola, Grega, Russa e outras leis também a controlam, assim como os regulamentos em praticamente todas as outras países.

Use em execuções

Em 2009, Ohio aprovou o uso de uma injeção intramuscular de 500 mg de hidromorfona e uma dose supraterapêutica de midazolam como meio de backup de realizar execuções quando uma veia adequada não pode ser encontrada para injeção intravenosa.

Hidromorfona e midazolam foram injetados por via intravenosa para executar o duplo assassino Joseph Wood no Arizona em 24 de julho de 2014. Wood foi fortemente sedado ( anestesia cirúrgica ) dentro de quatro minutos desde o início, mas levou quase duas horas para a transição para o estágio 4 (cessação da respiração) e morte.

Referências

links externos