Doença de Hirschsprung - Hirschsprung's disease

Doença de Hirschsprung
Outros nomes	Megacólon aganglionar, megacólon congênito, aganglionose intestinal congênita
Histopatologia da doença de Hirschsprung mostrando fibras nervosas positivas para acetilcolina esterase (AchE) (marrom) na mucosa
Especialidade	Genética Médica
Sintomas	Constipação , vômito , dor abdominal , diarreia , crescimento lento
Complicações	Enterocolite , megacólon , obstrução intestinal , perfuração intestinal
Início usual	Primeiros 2 meses de vida
Tipos	Segmento curto, segmento longo
Causas	Genético
Fatores de risco	História de família
Método de diagnóstico	Com base nos sintomas, biópsia
Diagnóstico diferencial	Pseudo-obstrução intestinal crônica , íleo meconial
Tratamento	Cirurgia
Frequência	1 em 5.000 recém-nascidos

A doença de Hirschsprung ( HD ou HSCR ) é um defeito de nascença no qual os nervos estão faltando em partes do intestino . O sintoma mais proeminente é a constipação . Outros sintomas podem incluir vômitos , dor abdominal , diarréia e crescimento lento . Os sintomas geralmente se tornam aparentes nos primeiros dois meses de vida. As complicações podem incluir enterocolite , megacólon , obstrução intestinal e perfuração intestinal .

O distúrbio pode ocorrer por si só ou em associação com outros distúrbios genéticos , como síndrome de Down ou síndrome de Waardenburg . Cerca de metade dos casos isolados estão ligados a uma mutação genética específica e cerca de 20% ocorrem dentro de famílias. Alguns deles ocorrem de maneira autossômica dominante . A causa dos casos restantes não é clara. Se os pais normais tiverem um filho com a doença, o próximo filho tem 4% de risco de ser afetado. A condição é dividida em dois tipos principais, segmento curto e segmento longo, dependendo de quanto o intestino é afetado. Raramente, o intestino delgado também pode ser afetado. O diagnóstico é baseado nos sintomas e confirmado por biópsia .

O tratamento geralmente é feito por cirurgia para remover a seção afetada do intestino. O procedimento cirúrgico realizado com mais frequência é conhecido como "pull through". Ocasionalmente, um transplante intestinal pode ser recomendado. A doença de Hirschsprung ocorre em cerca de um em cada 5.000 recém-nascidos. Os machos são mais afetados do que as fêmeas. Acredita-se que a condição foi descrita pela primeira vez em 1691 pelo anatomista holandês Frederik Ruysch e recebeu o nome do médico dinamarquês Harald Hirschsprung após sua descrição em 1888.

sinais e sintomas

Normalmente, a doença de Hirschsprung é diagnosticada logo após o nascimento, embora possa se desenvolver bem na idade adulta, devido à presença de megacólon ou porque o bebê não consegue passar as primeiras fezes ( mecônio ) dentro de 48 horas após o parto. Normalmente, 90% dos bebês passam seu primeiro mecônio em 24 horas e 99% em 48 horas. Outros sintomas incluem vômito verde ou marrom, inchaço do abdômen, gases excessivos e diarreia com sangue.

Alguns casos são diagnosticados mais tarde, na infância, mas geralmente antes dos 10 anos de idade. A criança pode apresentar retenção fecal, constipação ou distensão abdominal.

Síndromes associadas

A doença de Hirschsprung também pode se apresentar como parte de distúrbios multissistêmicos, como:

• Síndrome de Bardet-Biedl
• Hipoplasia de cartilagem-cabelo
• Síndrome de hipoventilação central congênita
• MEN2
• Síndrome de Mowat-Wilson
• Síndrome de Smith – Lemli – Opitz
• Trissomia 21 ( síndrome de Down )
• Algumas formas de síndrome de Waardenburg

Causa

O distúrbio pode ocorrer por si só ou em associação com outros distúrbios genéticos , como a síndrome de Down . Cerca de metade dos casos isolados estão ligados a uma mutação genética específica e cerca de 20% ocorrem dentro de famílias. Alguns deles ocorrem de maneira autossômica dominante . A causa dos casos restantes não é clara. Se os pais normais tiverem um filho com a doença, o próximo filho tem 4% de risco de ser afetado.

Genética

Vários genes e regiões específicas nos cromossomos ( loci ) foram mostrados ou sugeridos como associados à doença de Hirschsprung:

O proto-oncogene RET é responsável pela maior proporção de casos familiares e esporádicos, com uma ampla gama de mutações espalhadas ao longo de toda a sua região de codificação. Um proto-oncogene pode causar câncer se for mutado ou superexpresso.

Proto-oncogene RET

RET é um gene que codifica proteínas que auxiliam as células da crista neural em seu movimento através do trato digestivo durante o desenvolvimento do embrião. Essas células da crista neural eventualmente formam feixes de células nervosas chamadas gânglios. O EDNRB codifica as proteínas que conectam essas células nervosas ao trato digestivo. Assim, mutações nesses dois genes podem levar diretamente à ausência de certas fibras nervosas no cólon. A pesquisa sugere que vários genes estão associados à doença de Hirschsprung. Além disso, uma nova pesquisa sugere que as mutações nas sequências genômicas envolvidas na regulação do EDNRB têm um impacto maior na doença de Hirschsprung do que se pensava anteriormente.

O RET pode sofrer mutações de várias maneiras e está associado à síndrome de Down. Visto que a síndrome de Down é comórbida em 2% dos casos de Hirschsprung, existe uma probabilidade de que o RET esteja fortemente envolvido na doença de Hirschsprung e na síndrome de Down. O RET também está associado ao câncer medular da tireoide e ao neuroblastoma , um tipo de câncer comum em crianças. Ambos os distúrbios são mais comuns em pacientes de Hirschsprung do que na população em geral. Uma função que RE T controla é a viagem das células da crista neural através dos intestinos no feto em desenvolvimento . Quanto mais cedo a mutação RET ocorre na doença de Hirschsprung, mais grave se torna a doença.

Outros genes

Variações de DNA comuns e raras na neuregulina 1 ( NRG1 ) e NRG3 ( NRG3 ) foram inicialmente demonstradas como associadas à doença em pacientes chineses por meio de um estudo de associação do genoma realizado pela equipe de Hong Kong em 2009 e 2012, respectivamente. Estudos subsequentes em ambos Pacientes asiáticos e caucasianos confirmaram os achados iniciais da Universidade de Hong Kong. Variantes raras e comuns nesses dois genes foram identificadas em outros pacientes chineses, tailandeses, coreanos, indonésios e espanhóis. Esses dois genes são conhecidos por desempenhar um papel na formação do sistema nervoso entérico; portanto, é provável que estejam envolvidos na patologia da doença de Hirschsprung, pelo menos em alguns casos.

Outro gene associado a essa condição é a NADPH oxidase, domínio 5 de ligação de cálcio de mão EF ( NOX5 ). Este gene está localizado no braço longo do cromossomo 15 (15q23).

Fisiopatologia

Durante o desenvolvimento pré-natal normal , as células da crista neural migram para o intestino grosso (cólon) para formar as redes de nervos chamadas plexo mioentérico (plexo de Auerbach) (entre as camadas de músculo liso da parede do trato gastrointestinal) e o plexo submucoso (Meissner plexo) (dentro da submucosa da parede do trato gastrointestinal). Na doença de Hirschsprung, a migração não é completa e parte do cólon não possui esses corpos nervosos que regulam a atividade do cólon. O segmento afetado do cólon não consegue relaxar e passar fezes através do cólon, criando uma obstrução.

A teoria mais aceita da causa de Hirschsprung é um defeito na migração craniocaudal de neuroblastos originados da crista neural que ocorre durante as primeiras 12 semanas de gestação . Defeitos na diferenciação de neuroblastos em células ganglionares e destruição acelerada de células ganglionares dentro do intestino também podem contribuir para o distúrbio.

Essa falta de células ganglionares no plexo mioentérico e submucoso está bem documentada na doença de Hirschsprung. Com a doença de Hirschsprung, o segmento sem neurônios (aganglionar) fica contraído, fazendo com que a seção proximal normal do intestino se distenda com fezes. Acredita-se que esse estreitamento do cólon distal e a falha de relaxamento no segmento aganglionar sejam causados ​​pela falta de neurônios contendo óxido nítrico sintase.

A característica mais citada é a ausência de células ganglionares: notadamente em homens, 75% não têm nenhuma no final do cólon (retossigmóide) e 8% não têm células ganglionares em todo o cólon. A seção aumentada do intestino é encontrada proximalmente, enquanto a seção aganglionar estreitada é encontrada distalmente, mais perto do final do intestino. A ausência de células ganglionares resulta em uma superestimulação persistente dos nervos na região afetada, resultando em contração.

A doença equivalente em cavalos é a síndrome branca letal .

Diagnóstico

A: Radiografia abdominal simples mostrando uma PARTZ no retossigmóide, seta. B: Radiografia abdominal simples mostrando uma PARTZ no meio sigmóide, seta. C: Radiografia simples de abdome mostrando PARTZ no cólon descendente, seta. D: Enema com contraste mostrando CETZ no retossigmóide, seta. E: Enema com contraste mostrando CETZ no meio sigmóide, seta. F: Enema com contraste mostrando CETZ no cólon descendente, seta.

O diagnóstico definitivo é feito por biópsia por sucção do segmento estreitado distalmente. Um exame histológico do tecido mostraria uma falta de células nervosas ganglionares. As técnicas de diagnóstico envolvem manometria anorretal , enema opaco e biópsia retal . A biópsia retal por sucção é considerada o padrão ouro internacional atual no diagnóstico da doença de Hirschsprung.

Os achados radiológicos também podem ajudar no diagnóstico. A cineanografia ( fluoroscopia do meio de contraste passando pela região anorretal) auxilia na determinação do nível dos intestinos afetados.

Tratamento

O tratamento da doença de Hirschsprung consiste na remoção cirúrgica (ressecção) da seção anormal do cólon, seguida de reanastomose .

Colostomia

O primeiro estágio do tratamento costumava ser uma colostomia reversível . Nessa abordagem, a extremidade saudável do intestino grosso é cortada e presa a uma abertura criada na parte frontal do abdômen. O conteúdo do intestino é descarregado através de um orifício no abdômen e para uma bolsa. Mais tarde, quando o peso, a idade e a condição do paciente estão corretos, a "nova" extremidade funcional do intestino é conectada ao ânus. O primeiro tratamento cirúrgico envolvendo ressecção cirúrgica seguida de reanastomose sem colostomia ocorreu já em 1933 pelo Dr. Baird em Birmingham em um menino de um ano de idade.

Outros procedimentos

O cirurgião sueco-americano, Orvar Swenson (1909-2012), que descobriu a causa da doença de Hirschsprung, realizou pela primeira vez seu tratamento cirúrgico, a cirurgia pull-through , em 1948. O procedimento pull-through repara o cólon conectando a parte funcional de do intestino ao ânus. O procedimento pull-through é o método típico para o tratamento de Hirschsprung em pacientes mais jovens. Swenson planejou o procedimento original, e a cirurgia pull-through foi modificada muitas vezes. '

Atualmente, várias abordagens cirúrgicas diferentes são usadas, incluindo os procedimentos de Swenson, Soave, Duhamel e Boley. O procedimento de Swenson deixa uma pequena porção do intestino doente. O procedimento Soave, em homenagem ao cirurgião pediátrico italiano, Franco Soave  [ it ] (1917–1984), deixa a parede externa do cólon inalterada. O procedimento de Boley, iniciado pelo cirurgião americano Scott Boley (n. 1941), é uma pequena modificação do procedimento de Soave, então o termo procedimento "Soave-Boley" é algumas vezes usado. O procedimento de Duhamel, em homenagem ao cirurgião pediátrico francês Bernard Duhamel (1917–1996), usa um grampeador cirúrgico para conectar o intestino bom e o mau.

Para os 15% das crianças que não obtêm controle intestinal completo, outros tratamentos estão disponíveis. A constipação pode ser curada com laxantes ou uma dieta rica em fibras. Nesses pacientes, a desidratação grave pode ser um fator importante em seu estilo de vida. A falta de controle do intestino pode ser tratada por uma ileostomia - semelhante a uma colostomia, mas usa a extremidade do intestino delgado em vez do cólon. O enema colônico anterógrado de Malone (ECA) também é uma opção. Em um Malone ACE, um tubo atravessa a parede abdominal até o apêndice ou, se disponível, até o cólon. O intestino é então enxaguado diariamente. Crianças a partir dos 6 anos de idade podem administrar esta lavagem diária sozinhas.

Se a parte afetada do intestino grosso estiver restrita à parte inferior do reto, outros procedimentos cirúrgicos podem ser realizados, como uma miectomia retal posterior. O prognóstico é bom em 70% dos casos. A constipação crônica pós-operatória está presente em 7 a 8% dos casos operados. Enterocolite pós-operatória , uma manifestação grave, está presente em 10–20% dos pacientes operados.

Epidemiologia

De acordo com um estudo de 1984 realizado em Maryland , a doença de Hirschsprung aparece em 18,6 por 100.000 nascidos vivos. No Japão, ocorre a uma taxa semelhante de cerca de um em 5.000 nascimentos (20 por 100.000). É mais comum em homens do que mulheres (4.32: 1) e em brancos em vez de não brancos. Nove por cento dos casos de Hirschsprung também foram diagnosticados como portadores da síndrome de Down. A maioria dos casos é diagnosticada antes de o paciente completar 10 anos de idade.

História

O primeiro relato da doença de Hirschsprung data de 1691, quando foi descrita pelo anatomista holandês Frederik Ruysch . No entanto, a doença recebeu o nome de Harald Hirschsprung , o médico dinamarquês que descreveu pela primeira vez duas crianças que morreram dessa doença em 1888.

A doença de Hirschsprung é uma doença congênita do cólon em que certas células nervosas, conhecidas como células ganglionares , estão ausentes, causando constipação crônica . Em pacientes com doença de Hirschsprung, os plexos mioentéricos e submucosos estão ausentes. Um enema de bário é a base do diagnóstico de Hirschsprung, embora uma biópsia retal mostrando a falta de células ganglionares seja o único método certo de diagnóstico.

A primeira publicação sobre uma importante descoberta genética da doença foi de Martucciello Giuseppe et al. em 1992. Os autores descreveram o caso de um paciente com aganglionose colônica total associada a um cariótipo 46, XX, del 10 (q11.21 q21.2). O principal gene da doença de Hirschsprung foi identificado nesta região cromossômica 10, era o proto-oncogene RET.

O tratamento usual é a cirurgia "pull-through", em que a parte do cólon que contém células nervosas é puxada e costurada sobre a parte que não tem células nervosas. Por muito tempo, a doença de Hirschsprung foi considerada uma doença multifatorial, em que uma combinação de natureza e criação foi considerada a causa. No entanto, em agosto de 1993, dois artigos de grupos independentes na Nature Genetics disseram que a doença de Hirschsprung poderia ser mapeada para um trecho do cromossomo 10 .

Essa pesquisa também sugeriu que um único gene era responsável pelo distúrbio. No entanto, os pesquisadores não conseguiram isolá-lo.

Veja também

• Acalasia
• Íleo , falha da atividade muscular peristáltica no intestino
• Displasia neuronal intestinal

Referências

links externos

• Doença de Hirschsprung em Curlie