Câncer colorretal hereditário não polipose - Hereditary nonpolyposis colorectal cancer

Câncer colorretal hereditário não polipose
Outros nomes Síndrome de Lynch
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Micrografia mostrando linfócitos infiltrantes de tumor (em um câncer colorretal ), um achado associado a tumores MSI- H, como pode ser visto na síndrome de Lynch. Mancha H&E .
Especialidade Oncologia Edite isso no Wikidata

O câncer colorretal não polipose hereditário ( HNPCC ) ou síndrome de Lynch é uma condição genética autossômica dominante que está associada a um alto risco de câncer de cólon, bem como outros cânceres, incluindo câncer de endométrio (o segundo mais comum), ovário , estômago , intestino delgado , trato hepatobiliar , trato urinário superior , cérebro e pele . O risco aumentado para esses cânceres é devido a mutações hereditárias que prejudicam o reparo de incompatibilidade de DNA . É um tipo de síndrome do câncer . Como os pacientes com síndrome de Lynch podem ter pólipos, o termo HNPCC caiu em desuso.

sinais e sintomas

Risco de câncer

Risco ao longo da vida e idade média no diagnóstico de cânceres associados à síndrome de Lynch

Tipo de câncer Risco ao longo da vida (%) Idade média no diagnóstico (anos)
Colorretal 52-58 44-61
Endometrial 25-60 48-62
Gástrico 6-13 56
Ovariana 4-12 42,5

Além dos tipos de câncer encontrados no gráfico acima, entende-se que a síndrome de Lynch também contribui para um risco aumentado de câncer de intestino delgado, câncer de pâncreas , câncer de ureter / pélvis renal, câncer do trato biliar, câncer cerebral e neoplasias sebáceas . O aumento do risco de câncer de próstata e câncer de mama também foi associado à síndrome de Lynch, embora essa relação não seja totalmente compreendida.

Dois terços dos cânceres de cólon ocorrem no cólon proximal e os sinais e sintomas comuns incluem sangue nas fezes, diarréia ou constipação e perda de peso não intencional . A idade média do diagnóstico de câncer colorretal é de 44 anos para membros de famílias que atendem aos critérios de Amsterdã. A idade média de diagnóstico do câncer de endométrio é de cerca de 46 anos. Entre as mulheres com HNPCC que têm câncer de cólon e endometrial, cerca da metade apresenta primeiro câncer endometrial , tornando o câncer endometrial o câncer sentinela mais comum na síndrome de Lynch. O sintoma mais comum de câncer endometrial é o sangramento vaginal anormal. No HNPCC, a idade média de diagnóstico de câncer gástrico é de 56 anos, sendo o adenocarcinoma do tipo intestinal a patologia mais comumente relatada. Os cânceres de ovário associados ao HNPCC têm uma idade média de diagnóstico de 42,5 anos; aproximadamente 30% são diagnosticados antes dos 40 anos.

Variação significativa na taxa de câncer foi encontrada dependendo da mutação envolvida. Até a idade de 75 anos, os riscos de câncer colorretal, câncer endometrial, câncer de ovário , gastrointestinal superior (gástrico, duodenal, ducto biliar ou pancreático), câncer do trato urinário, câncer de próstata e tumores cerebrais eram os seguintes: para mutações MLH1, o risco foi - 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% e 1% respectivamente: para mutações MSH2 os riscos foram 57%, 17%, 10%, 25%, 32% e 5%, respectivamente: para as mutações MSH6, os riscos foram de 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% e 1%, respectivamente.

Risco de câncer ginecológico na síndrome de Lynch
Gene Risco de câncer de ovário Risco de câncer endometrial
MLH1 4-24% 25-60%
MSH2 / EPCAM 4-24% 25-60%
MSH6 1-11% 16-26%
PMS2 6% (risco combinado) 15%

Genética

O HNPCC é herdado de forma autossômica dominante .

O HNPCC é herdado de forma autossômica dominante . A marca registrada do HNPCC é o reparo de incompatibilidade de DNA defeituoso , que causa uma taxa elevada de alterações de nucleotídeo único e instabilidade de microssatélites , também conhecido como MSI-H (o H é "alto"). MSI é identificável em amostras de câncer no laboratório de patologia . A maioria dos casos resulta em alterações no comprimento das repetições de dinucleotídeos das nucleobases citosina e adenina (sequência: CACACACACA ...).

Os 4 genes principais envolvidos no HNPCC normalmente codificam para proteínas que formam dímeros para funcionar:

  1. A proteína MLH1 se dimeriza com a proteína PMS2 para formar MutLα, que coordena a ligação de outras proteínas envolvidas no reparo de incompatibilidade como DNA helicase , proteína de ligação de DNA de fita simples (RPA) e DNA polimerases .
  2. A proteína MSH2 se dimeriza com a proteína MSH6, que identifica incompatibilidades por meio de um modelo de grampo deslizante , uma proteína para verificação de erros.

A deficiência de qualquer um dos genes para o dímero de proteína prejudica a função da proteína. Esses 4 genes estão envolvidos na correção de erros (reparo de incompatibilidade), portanto, a disfunção dos genes pode levar à incapacidade de corrigir erros de replicação de DNA e causar HNPCC. HNPCC é conhecido por estar associado a outras mutações em genes envolvidos na via de reparo de incompatibilidade de DNA :

Nome OMIM Genes implicados em HNPCC Frequência de mutações em famílias HNPCC Locus Primeira publicação
HNPCC1 ( 120435 ) MSH2 / EPCAM aproximadamente 60% 2p22 Fishel 1993
HNPCC2 ( 609310 ) MLH1 aproximadamente 30% 3p21 Papadopoulos 1994
HNPCC5 MSH6 7-10% 2p16 Miyaki 1997
HNPCC4 PMS2 relativamente infrequente 7p22 Nicolaides 1994
HNPCC3 PMS1 relato de caso 2q31-q33 Nicolaides 1994
HNPCC6 TGFBR2 relato de caso 3p22
HNPCC7 MLH3 disputado 14q24.3

Pessoas com mutações MSH6 têm maior probabilidade de ser negativos para os critérios de Amsterdam II. A apresentação com MSH6 é ligeiramente diferente da de MLH1 e MSH2, e o termo "síndrome de MSH6" foi usado para descrever essa condição. Em um estudo, as diretrizes da Bethesda foram mais sensíveis do que os Critérios de Amsterdã para detectá-lo.

Até 39% das famílias com mutações em um gene HNPCC não atendem aos critérios de Amsterdã . Portanto, as famílias com mutação deletéria em um gene HNPCC devem ser consideradas como tendo HNPCC, independentemente da extensão da história familiar. Isso também significa que os critérios de Amsterdã não conseguem identificar muitas pessoas que correm o risco de contrair a síndrome de Lynch. O aprimoramento dos critérios de triagem é uma área ativa de pesquisa, conforme detalhado na seção Estratégias de triagem deste artigo.

A maioria das pessoas com HNPCC herda a condição de um dos pais. No entanto, devido à penetrância incompleta, idade variável do diagnóstico de câncer, redução do risco de câncer ou morte precoce, nem todas as pessoas com uma mutação do gene HNPCC têm um dos pais com câncer. Algumas pessoas desenvolvem HNPCC de novo em uma nova geração, sem herdar o gene. Muitas vezes, essas pessoas só são identificadas após o desenvolvimento de um câncer de cólon no início da vida. Os pais com HNPCC têm 50% de chance de transmitir a mutação genética para cada filho. Também é importante notar que a mutação deletéria em um dos genes MMR por si só não é suficiente para causar câncer, mas sim que outras mutações em outros genes supressores de tumor precisam ocorrer.

Diagnóstico

Um diagnóstico de síndrome de Lynch é aplicado a pessoas com uma mutação no DNA da linha germinativa em um dos genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) ou o gene EPCAM, identificado por teste genético. Os candidatos ao teste genético da linha germinativa podem ser identificados por critérios clínicos, como os Critérios Clínicos de Amsterdã e as Diretrizes Bethesda, ou por meio de análise de tumor por imunohistoquímica (IHC) ou teste de instabilidade de microssatélites (MSI). Nos EUA, sociedades profissionais recomendam testar todos os tipos de câncer de cólon para MSI ou IHC como rastreamento da síndrome de Lynch, mas isso nem sempre é realizado devido às limitações de custo e recursos. O teste genético está disponível comercialmente e consiste em um teste de sangue.

Imunohistoquímica

A imunohistoquímica (IHC) é um método que pode ser usado para detectar a expressão da proteína de reparo de incompatibilidade anormal (MMR) em tumores associados à síndrome de Lynch. Embora não seja um diagnóstico de síndrome de Lynch, pode desempenhar um papel na identificação de pessoas que deveriam fazer o teste de linha germinativa. Dois métodos de implementação de testes de IHC incluem testes com base na idade e testes universais para todas as pessoas. Atualmente, não há um acordo amplo sobre qual método de rastreamento deve ser usado. O teste de IHC com base na idade foi sugerido em parte devido às análises de custo-benefício, enquanto o teste universal para todas as pessoas com câncer colorretal garante que as pessoas com Síndrome de Lynch não passem despercebidas. Para lidar com os custos, os pesquisadores estão tentando prever MSI ou IHC diretamente da aparência do tumor sob o microscópio, sem fazer nenhum teste molecular.

Instabilidade de microssatélites

Mutações em sistemas de reparo de incompatibilidade de DNA podem dificultar a transmissão de regiões dentro do DNA que contêm padrões repetidos de dois ou três nucleotídeos ( microssatélites ), também conhecidos como instabilidade de microssatélites ( MSI ). O MSI é identificado por meio da extração de DNA de uma amostra de tecido tumoral e de uma amostra de tecido normal, seguida por análise de PCR de regiões de microssatélites. A análise MSI pode ser usada para identificar pessoas que podem ter a síndrome de Lynch e encaminhá-las para mais testes.

Classificação

Três grupos principais de cânceres MSI-H ( instabilidade de microssatélites - MSI) podem ser reconhecidos por critérios histopatológicos:

Os critérios histopatológicos não são sensíveis o suficiente para detectar MSI a partir da histologia, mas os pesquisadores estão tentando usar inteligência artificial para prever MSI a partir da histologia.

Além disso, o HNPCC pode ser dividido em síndrome de Lynch I (câncer de cólon familiar) e síndrome de Lynch II (HNPCC associado a outros cânceres do trato gastrointestinal ou do sistema reprodutivo ).

Prevenção

Depois de relatar um achado nulo de seu ensaio clínico randomizado de aspirina (ácido acetilsalicílico - ASA) para prevenir a neoplasia colorretal da síndrome de Lynch, Burn e colegas relataram novos dados, representando um período de acompanhamento mais longo do que o relatado no artigo inicial do NEJM . Esses novos dados demonstram uma incidência reduzida em pessoas com síndrome de Lynch que foram expostas a pelo menos quatro anos de aspirina em altas doses, com um perfil de risco satisfatório. Esses resultados foram amplamente cobertos pela mídia; estudos futuros examinarão a modificação (redução) da dose (para reduzir o risco associado à alta dosagem de AAS).

Triagem

O aconselhamento genético e os testes genéticos são recomendados para famílias que atendem aos critérios de Amsterdã, de preferência antes do início do câncer de cólon.

Cancer de colo

As colonoscopias são recomendadas como método preventivo de vigilância para indivíduos com síndrome de Lynch ou genes associados ao LS. Especificamente, é recomendado que as colonoscopias comecem aos 20-25 anos para portadores da mutação MLH1 e MSH2 e 35 anos para portadores da mutação MSH6 e PMS2. A vigilância colonoscópica deve então ser realizada em um intervalo de 1-2 anos para pacientes com Síndrome de Lynch.

Câncer endometrial / ovário

Uma ultrassonografia transvaginal com ou sem biópsia endometrial é recomendada anualmente para rastreamento de câncer de ovário e endométrio. Para mulheres com síndrome de Lynch, um teste de sangue anual CA-125 pode ser usado para rastrear o câncer de ovário, no entanto, há dados limitados sobre a eficácia desse teste na redução da mortalidade.

Outros cânceres

Existem também estratégias para detectar precocemente outros tipos de câncer ou reduzir as chances de desenvolvê-los, que as pessoas com a síndrome de Lynch podem discutir com seu médico; no entanto, sua eficácia não é clara. Essas opções incluem:

  • Endoscopias superiores para detectar câncer de estômago e intestino delgado a cada 3-5 anos, começando aos 30 anos no mínimo (de preferência em um ambiente de pesquisa)
  • Exame de urina anual para detectar câncer de bexiga , começando aos 30 anos no mínimo (de preferência em um ambiente de pesquisa)
  • Exames físicos e neurológicos anuais para detectar câncer no sistema nervoso central ( cérebro ou medula espinhal), a partir dos 25 anos de idade, no mínimo

Critérios de Amsterdam

A seguir estão os critérios de Amsterdã na identificação de candidatos de alto risco para testes de genética molecular:

Critérios de Amsterdã I (todos os pontos devem ser atendidos): Os critérios de Amsterdã I foram publicados em 1990; no entanto, foram considerados insuficientemente sensíveis.

  • Três ou mais membros da família com diagnóstico confirmado de câncer colorretal, um dos quais é parente de primeiro grau (pai, filho, irmão) dos outros dois
  • Duas gerações sucessivas afetadas
  • Um ou mais cânceres de cólon diagnosticados com menos de 50 anos
  • A polipose adenomatosa familiar (FAP) foi excluída

Os critérios Amsterdam II foram desenvolvidos em 1999 e melhoraram a sensibilidade diagnóstica para a síndrome de Lynch, incluindo cânceres de endométrio , intestino delgado, ureter e pelve renal.

Critérios II de Amsterdã (todos os pontos devem ser atendidos):

  • Três ou mais membros da família com cânceres relacionados ao HNPCC, um dos quais é parente de primeiro grau dos outros dois
  • Duas gerações sucessivas afetadas
  • Um ou mais dos cânceres relacionados ao HNPCC diagnosticados com menos de 50 anos
  • A polipose adenomatosa familiar (FAP) foi excluída

Os critérios Bethesda foram desenvolvidos em 1997 e posteriormente atualizados em 2004 pelo National Cancer Institute para identificar as pessoas que precisam de mais testes para a síndrome de Lynch através do MSI. Em contraste com os Critérios de Amsterdã, as Diretrizes Bethesda Revisadas usam dados patológicos além de informações clínicas para ajudar os profissionais de saúde a identificar pessoas em alto risco.

Diretrizes Revisadas da Bethesda

Se uma pessoa atender a qualquer 1 dos 5 critérios, o (s) tumor (es) da pessoa devem ser testados para MSI:

1. Câncer colorretal diagnosticado antes dos 50 anos

2. Presença de câncer colorretal sincrônico ou metacrônico ou outros cânceres associados à síndrome de Lynch (por exemplo, cânceres de endométrio, ovário, estômago, intestino delgado, pâncreas, trato biliar, ureter, pelve renal, cérebro, glândulas sebáceas, ceratoacantomas )

3. Câncer colorretal com patologia MSI-alta em uma pessoa com menos de 60 anos de idade

4. Câncer colorretal diagnosticado em uma pessoa com um ou mais parentes de primeiro grau com câncer colorretal ou tumor associado à síndrome de Lynch diagnosticado com menos de 50 anos

5. Pessoa com câncer colorretal e dois ou mais parentes de primeiro ou segundo grau com câncer colorretal ou câncer associado à síndrome de Lynch diagnosticados em qualquer idade.

É importante notar que esses critérios clínicos podem ser difíceis de usar na prática e os critérios clínicos usados ​​isoladamente falham entre 12 e 68 por cento dos casos de síndrome de Lynch.

Cirurgia

Histerectomia profilática e salpingo-ooforectomia (remoção do útero , trompas de Falópio e ovários para prevenir o desenvolvimento de câncer) podem ser realizadas antes que o câncer de ovário ou endometrial se desenvolva.

Tratamento

A cirurgia continua sendo a terapia de primeira linha para o HNPCC. Pacientes com síndrome de Lynch que desenvolvem câncer colorretal podem ser tratados com colectomia parcial ou colectomia total com anastomose ileorretal. Devido ao risco aumentado de câncer colorretal após colectomia parcial e qualidade de vida semelhante após ambas as cirurgias, uma colectomia total pode ser um tratamento preferencial para HNPCC, especialmente em pacientes mais jovens.

Há uma controvérsia em andamento sobre o benefício das terapias adjuvantes à base de 5-fluorouracil para tumores colorretais relacionados ao HNPCC, particularmente aqueles nos estágios I e II.

  • A terapia com anticorpo anti-PD-1 pode ser eficaz.

O bloqueio de checkpoint com terapia anti-PD-1 é agora a terapia de primeira linha preferida para câncer colorretal avançado de instabilidade-microssatélite.

Epidemiologia

Embora a prevalência exata das mutações causadoras da síndrome de Lynch na população em geral permaneça desconhecida, estudos recentes estimam que a prevalência seja de 1 em 279 indivíduos, ou 0,35%. Certas populações são conhecidas por terem uma prevalência mais alta de mutações fundadoras, incluindo, mas não se limitando a, canadenses franceses , islandeses , afro-americanos e judeus asquenazes . As mutações causadoras da síndrome de Lynch são encontradas em aproximadamente 3% de todos os cânceres colorretais diagnosticados e 1,8% de todos os cânceres endometriais diagnosticados. A idade média de diagnóstico de câncer em pacientes com essa síndrome é de 44 anos, em comparação com 64 anos em pessoas sem a síndrome.

Terminologia

Henry T. Lynch , professor de medicina do Creighton University Medical Center , caracterizou a síndrome em 1966. Em seu trabalho anterior, ele descreveu a doença como "síndrome familiar do câncer". O termo "síndrome de Lynch" foi cunhado em 1984 por outros autores; Lynch chamou a condição de HNPCC em 1985. Desde então, os dois termos têm sido usados ​​indistintamente, até que avanços posteriores na compreensão da genética da doença levaram o termo HNPCC a cair em desuso.

Outras fontes reservam o termo "síndrome de Lynch" quando há um defeito de reparo de incompatibilidade de DNA conhecido e usam o termo "câncer colorretal familiar tipo X" quando os critérios de Amsterdã são atendidos, mas não há nenhum defeito de reparo de incompatibilidade de DNA conhecido. As famílias putativas do "tipo X" parecem ter uma incidência geral mais baixa de câncer e menor risco de cânceres não colorretais do que as famílias com deficiência documentada de reparo de incompatibilidade de DNA. Cerca de 35% das pessoas que atendem aos critérios de Amsterdã não apresentam uma mutação no gene de reparo de incompatibilidade de DNA.

Para complicar as coisas, existe um conjunto alternativo de critérios, conhecido como "Diretrizes Bethesda".

Sociedade

Existem várias organizações sem fins lucrativos que fornecem informações e suporte, incluindo Lynch Syndrome International , AliveAndKickn , Lynch Syndrome UK e Bowel Cancer UK. Nos EUA, o Dia Nacional de Conscientização sobre a Síndrome de Lynch é 22 de março.

Referências

Leitura adicional

Livros

  • McKay, Ami (2019). Filha da Família G.: um livro de memórias dos genes do câncer, amor e destino . Toronto: Alfred A. Knopf Canada. ISBN 978-0-345-80946-9. OCLC  1089450897 . Versão em brochura renomeada Before My Time.

links externos

Classificação
Fontes externas