Leiomiomatose hereditária e síndrome do câncer de células renais - Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome
| Síndrome de Reed | |
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| Outros nomes | Leiomiomatose cutânea familiar e útero |
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| Micrografia mostrando os núcleos papilares hialinizados característicos encontrados em alguns leiomiomatose hereditária e carcinomas de células renais associados à síndrome do carcinoma de células renais. Mancha H&E . | |
A síndrome de Reed é uma doença hereditária rara caracterizada por múltiplos leiomiomas cutâneos e, nas mulheres, leiomiomas uterinos . Ela predispõe ao câncer de células renais , uma associação denominada leiomiomatose hereditária e câncer de células renais , e também está associada ao aumento do risco de leiomiossarcoma uterino . A síndrome é causada por uma mutação no gene fumarato hidratase , que leva ao acúmulo de fumarato . O padrão de herança é autossômico dominante .
sinais e sintomas
Quase todas as mulheres apresentam miomas uterinos, aproximadamente 76% com manifestações dérmicas e 10-16% com tumores renais.
Os miomas uterinos tendem a ocorrer em idades mais jovens e maiores e mais numerosos do que na população em geral. Eles podem ser distinguidos dos miomas esporádicos por características histológicas especiais, como nucléolos proeminentes com halos perinucleolares.
A apresentação cutânea é de nódulos ou pápulas assimétricas, marrom-avermelhadas, de consistência firme, localizadas predominantemente nos membros ( leiomioma cutâneo múltiplo ), embora possam ocorrer em qualquer lugar, inclusive na face. As lesões, que são tipicamente dolorosas e mais freqüentemente presentes durante a terceira década de vida, são piloleiomiomas - um tumor benigno de músculo liso que se origina dos músculos arretores pilorum da pele. Esses tumores também podem surgir na túnica dartos do escroto e no músculo mamilar do mamilo ( leiomioma genital ), no músculo liso dos vasos sanguíneos ( angioleiomioma ) e no pulmão ( linfangioleiomiomatose pulmonar ). Um sinal de pseudo- Darier pode estar presente.
O carcinoma de células renais tende a ser da forma papilar (tipo 2) e tende a ocorrer mais comumente em mulheres do que em homens com essa síndrome. Esses cânceres se manifestam mais cedo do que o normal para os carcinomas de células renais (tipicamente nos anos 20 e 30) e em estágios relativamente avançados na apresentação. Raramente foram relatados tumores em crianças. Esses tumores ocorrem em ~ 20% das pessoas com essa mutação, sugerindo que outros fatores estão envolvidos na patogênese.
Condições associadas
Outras condições relativamente raras foram relatadas em associação com esta doença. Ainda não se sabe se essas associações são fortuitas ou manifestações da própria condição.
Cavernomas cerebrais e doença adrenocortical macronodular maciça também foram relatados em associação com essa síndrome. Um caso de cutis verticis gyrata , colagenoma disseminado e doença de Charcot-Marie-Tooth em associação com uma mutação no gene fumarato hidratase também foi relatado. Dois casos de cistadenoma mucinoso ovariano também foram relatados com esta mutação.
Causa
O gene fumarato hidratase, localizado no braço longo do cromossomo 1 (1q42.3-43), abrange 22 quilobases e tem 10 exons . O primeiro exon codifica um peptídeo sinal .
Patogênese
Embora os mecanismos patogenéticos subjacentes às lesões permaneçam obscuros, foi sugerido que o acúmulo de fumarato pode levar à superexpressão da enzima aldo-ceto redutase , AKR1B10 . Também foi descoberto que fumarato está presente na mitocôndria e no citoplasma . A forma citoplasmática parece ter um papel na proteção do DNA contra lesões moleculares. O fumarato demonstrou ser um inibidor competitivo da prolil hidroxilase . Esta inibição leva à estabilização de uma série de fatores induzíveis por hipóxia que se pensa predispor à tumorigênese. Uma via alternativa para o metabolismo do fumarato na presença dessas mutações foi descrita. Outros genes envolvidos afetados por esta mutação são Keap1 , Nrf2 e HMOX1 .
Diagnóstico
O diagnóstico é feito por teste da atividade da fumarato hidratase em cultura de fibroblastos de pele ou células linfoblastóides e demonstrando atividade reduzida (≤60%) ou por teste de genética molecular. As características histológicas especiais dos miomas podem permitir um diagnóstico precoce na ausência de outros sintomas.
Histologia
As lesões cutâneas podem ser difíceis de diagnosticar clinicamente, mas uma biópsia geralmente revelará uma zona de Grenz [1] separando o tumor da pele subjacente. O exame histológico mostra nódulos dérmicos densos compostos por células alongadas com citoplasma eosinofílico abundante organizado em fascículos ( células fusiformes ). Os núcleos são uniformes, com extremidades cegas e em forma de charuto, com apenas mitoses ocasionais . Colorações especiais que podem ser úteis no diagnóstico incluem tricrômio de Masson , coloração de Van Gieson e ácido fosfotúngstico - hematoxilina .
Os carcinomas de células renais têm nucléolos eosinofílicos proeminentes circundados por um halo claro.
Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial dessa condição inclui a síndrome de Birt-Hogg-Dubé e esclerose tuberosa . Como as lesões cutâneas são tipicamente dolorosas, muitas vezes também é necessário excluir outros tumores dolorosos da pele (incluindo nevo de bolha de borracha azul , leiomioma , espiradenoma écrino , neuroma , dermatofibroma , angiolipoma , neurilemoma , endometrioma , tumor glômico e tumor de células granulares ; o mnemônico "BLEND-AN-EGG" pode ser útil). Outras lesões cutâneas que podem ser consideradas incluem cilindroma , lipoma , poroma e tricoepitelioma ; estes tendem a ser indolores e têm outras características distintivas úteis.
Tratamento
Os miomas uterinos podem ser tratados com os mesmos métodos que os miomas uterinos esporádicos, incluindo tratamento anti-hormonal, cirurgia ou embolização . Foi relatado risco substancialmente elevado de progressão para ou desenvolvimento independente de leiomiossarcoma uterino, o que pode influenciar os métodos de tratamento.
A predisposição ao câncer de células renais exige rastreamento e, se necessário, tratamento urológico .
As lesões cutâneas podem ser difíceis de tratar, pois tendem a reaparecer após a excisão ou tratamento destrutivo. Drogas que afetam a contração do músculo liso, como doxazosina , nitroglicerina , nifedipina e fenoxibenzamina , podem proporcionar alívio da dor.
Foi relatado que os adesivos de lidocaína tópicos diminuem na gravidade e na frequência dos leiomiomas cutâneos da dor.
Prognóstico
Uma revisão de 2006 afirmou que o RS costuma levar ao câncer renal entre as idades de 30-50. O câncer renal mata cerca de 1 em 3 pessoas, mas as taxas de sobrevida em 5 anos melhoraram entre 1974-1976 e 1995-2000, de 52% para 64%.
História
A síndrome foi descrita pela primeira vez por Reed et al em 1973. A ligação com o gene da fumarato hidratase foi descoberta em 2002.
Notas
Um banco de dados das mutações do gene fumarato hidratase está disponível. Mutações autossômicas recessivas causam uma doença neurológica grave conhecida como deficiência de fumarase , que está associada a uma variedade de lesões congênitas no cérebro.
Referências
links externos
| Classificação |
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- Síndrome de Reed e hereditária Leiomiomatose e câncer de células renais na genética e as doenças raras Information Center (GARD)