Hematopoiese - Haematopoiesis

Diagrama mostrando o desenvolvimento de diferentes células sanguíneas, desde células-tronco hematopoéticas até células maduras

Hematopoiese ( / h ɪ ˌ m Æ t p ɔɪ i s ɪ s , h i m ə t -, ˌ h ɛ m ə - / , de grego αἷμα , 'sangue' e ποιεῖν 'para fazer'; também hematopoiese em inglês americano; às vezes também h (a) emopoiese ) é a formação de componentes celulares do sangue . Todos os componentes celulares do sangue são derivados de células-tronco hematopoiéticas . Em uma pessoa adulta saudável, aproximadamente 10 11 -10 12 novas células sanguíneas são produzidas por dia, a fim de manter os níveis de estado estacionário na circulação periférica.

Processo

Células-tronco hematopoéticas (HSCs)

As células-tronco hematopoéticas (HSCs) residem na medula óssea ( medula óssea ) e têm a capacidade única de originar todos os diferentes tipos e tecidos de células sanguíneas maduras. HSCs são células que se auto-renovam: quando se diferenciam, pelo menos algumas de suas células-filhas permanecem como HSCs, de modo que o pool de células-tronco não se esgota. Este fenômeno é denominado divisão assimétrica. As outras filhas de HSCs ( células progenitoras mieloides e linfóides ) podem seguir qualquer uma das outras vias de diferenciação que levam à produção de um ou mais tipos específicos de células sanguíneas, mas não podem se renovar. O pool de progenitores é heterogêneo e pode ser dividido em dois grupos; HSC de autorrenovação de longo prazo e HSC de autorrenovação apenas transitória, também chamadas de curto prazo. Este é um dos principais processos vitais do corpo.

Tipos de células

Todas as células sanguíneas são divididas em três linhagens.

Granulopoiese (ou granulocitopoiese) é a hematopoiese de granulócitos, exceto de mastócitos que são granulócitos, mas com maturação extramedular.

Megacariocitopoiese é a hematopoiese de megacariócitos.

Terminologia

Entre 1948 e 1950, o Comitê para o Esclarecimento da Nomenclatura das Células e Doenças do Sangue e dos Órgãos Formadores de Sangue emitiu relatórios sobre a nomenclatura das células sanguíneas. Uma visão geral da terminologia é mostrada abaixo, desde o estágio inicial até o estágio final de desenvolvimento:

  • explosão [root]
  • pro [root] cyte
  • [root] cyte
  • meta [root] cyte
  • nome da célula madura

A raiz para unidades formadoras de colônias de eritrócitos (CFU-E) é "rubri", para unidades formadoras de colônias de granulócitos-monócitos (CFU-GM) é "granulo" ou "mielo" e "mono", para unidades formadoras de colônias de linfócitos (CFU-L) é "linfo" e para unidades formadoras de colônias de megacariócitos (CFU-Meg) é "megakaryo". De acordo com essa terminologia, os estágios de formação dos glóbulos vermelhos seriam: rubriblasto, pró-lubrificante, rubricito, metarubricito e eritrócito. No entanto, a seguinte nomenclatura parece ser, no momento, a mais prevalente:

Comitê "linfo" "rubri" "granulo" ou "mielo" "mono" "megakaryo"
Linhagem Linfóide Mieloide Mieloide Mieloide Mieloide
CFU CFU-L CFU-GEMMCFU-E CFU-GEMM → CFU-GMCFU-G CFU-GEMM → CFU-GMCFU-M CFU-GEMM → CFU-Meg
Processo linfocitopoiese eritropoiese granulocitopoiese monocitopoiese trombocitopoiese
explosão [root] Linfoblasto Proeritroblasto Mieloblasto Monoblast Megakaryoblast
pro [root] cyte Prolinfócito Eritrócito policromatofílico Promielócito Promonócito Promegakaryocyte
[root] cyte - Normoblasto Mielócito eosino / neutro / basofílico Megacariócito
meta [root] cyte Linfócito grande Reticulócito Eosinofílica / neutrofílica / basophilic metamielócito , eosinofílica / neutrofílica / basophilic band celular Monócito precoce -
nome da célula madura Linfócito pequeno Eritrócitos granulócitos ( eosino / neutro / basófilo ) Monócito trombócitos ( plaquetas )

Os osteoclastos também surgem de células hemopoiéticas da linhagem de monócitos / neutrófilos, especificamente CFU-GM.

Localização

Locais de hematopoese (humana) em períodos pré e pós-natal

No desenvolvimento de embriões, a formação de sangue ocorre em agregados de células sanguíneas no saco vitelino, chamados de ilhas de sangue . Conforme o desenvolvimento progride, a formação de sangue ocorre no baço , fígado e nódulos linfáticos . Quando a medula óssea se desenvolve, ela eventualmente assume a tarefa de formar a maioria das células sanguíneas de todo o organismo. No entanto, a maturação, ativação e alguma proliferação de células linfóides ocorrem no baço, timo e nódulos linfáticos. Em crianças, a hematopoiese ocorre na medula dos ossos longos, como o fêmur e a tíbia. Em adultos, ocorre principalmente na pelve, crânio, vértebras e esterno.

Extramedular

Em alguns casos, o fígado, o timo e o baço podem retomar sua função hematopoiética, se necessário. Isso é chamado de hematopoiese extramedular . Isso pode fazer com que esses órgãos aumentem de tamanho substancialmente. Durante o desenvolvimento fetal, uma vez que os ossos e, portanto, a medula óssea se desenvolvem posteriormente, o fígado funciona como o principal órgão hematopoético. Portanto, o fígado aumenta de tamanho durante o desenvolvimento. A hematopoiese extramedular e a mielopoiese podem fornecer leucócitos em doenças cardiovasculares e inflamação durante a idade adulta. Macrófagos esplênicos e moléculas de adesão podem estar envolvidos na regulação da geração de células mieloides extramedulares em doenças cardiovasculares .

Maturação

Diagrama mais detalhado e abrangente que mostra o desenvolvimento de diferentes células sanguíneas em humanos.
  • As características morfológicas das células hematopoiéticas são mostradas como vistas em uma coloração de Wright, coloração May-Giemsa ou coloração May-Grünwald-Giemsa. Nomes alternativos de certas células são indicados entre parênteses.
  • Certas células podem ter mais de uma aparência característica. Nestes casos, mais de uma representação da mesma célula foi incluída.
  • Juntos, o monócito e os linfócitos constituem os agranulócitos, ao contrário dos granulócitos (basófilos, neurofilos e eosinófilos) que são produzidos durante a granulopoiese.
  • B., N. e E. representam Basofílico, Neutrofílico e Eosinofílico, respectivamente - como em promielócito basofílico. Para os linfócitos, o T e B são designações reais.
  1. O eritrócito policromático (reticulócito) à direita mostra sua aparência característica quando corado com azul de metileno ou Azure B.
  2. O eritrócito à direita é uma representação mais precisa de sua aparência na realidade quando vista através de um microscópio.
  3. Outras células que surgem do monócito: osteoclastos, microglia (sistema nervoso central), célula de Langerhans (epiderme), célula de Kupffer (fígado).
  4. Para maior clareza, os linfócitos T e B são divididos para melhor indicar que a célula plasmática surge da célula B. Observe que não há diferença na aparência das células B e T, a menos que uma coloração específica seja aplicada.

À medida que uma célula-tronco amadurece, ela passa por mudanças na expressão gênica que limitam os tipos de células em que ela pode se tornar e a aproxima de um tipo específico de célula ( diferenciação celular ). Essas mudanças podem frequentemente ser rastreadas monitorando a presença de proteínas na superfície da célula. Cada mudança sucessiva move a célula para mais perto do tipo de célula final e limita ainda mais seu potencial para se tornar um tipo de célula diferente.

Determinação do destino da célula

Dois modelos de hematopoiese foram propostos: determinismo e teoria estocástica. Para as células-tronco e outras células sanguíneas indiferenciadas na medula óssea, a determinação é geralmente explicada pela teoria do determinismo da hematopoiese, dizendo que fatores estimuladores de colônias e outros fatores do microambiente hematopoiético determinam as células a seguir um determinado caminho de diferenciação celular. Esta é a maneira clássica de descrever a hematopoiese. Na teoria estocástica , as células sanguíneas indiferenciadas se diferenciam em tipos específicos de células por acaso. Essa teoria foi apoiada por experimentos que mostram que, em uma população de células progenitoras hematopoéticas de camundongo, a variabilidade estocástica subjacente na distribuição de Sca-1 , um fator de células-tronco , subdivide a população em grupos que exibem taxas variáveis ​​de diferenciação celular . Por exemplo, sob a influência da eritropoietina (um fator de diferenciação de eritrócitos), uma subpopulação de células (conforme definido pelos níveis de Sca-1) se diferenciou em eritrócitos a uma taxa sete vezes maior do que o resto da população. Além disso, foi mostrado que, se permitisse o crescimento, essa subpopulação restabelecia a subpopulação original de células, apoiando a teoria de que este é um processo estocástico reversível. Outro nível em que a estocasticidade pode ser importante está no processo de apoptose e autorrenovação. Nesse caso, o microambiente hematopoiético prevalece sobre algumas células para sobreviver e algumas, por outro lado, para realizar apoptose e morrer. Ao regular esse equilíbrio entre os diferentes tipos de células, a medula óssea pode alterar a quantidade de células diferentes a serem produzidas.

Fatores de crescimento

Diagrama incluindo algumas das citocinas importantes que determinam que tipo de célula sanguínea será criada. SCF = Fator de células-tronco ; Tpo = Trombopoietina ; IL = Interleucina ; GM-CSF = fator estimulador de colônias de macrófagos granulócitos ; Epo = Eritropoietina ; M-CSF = fator estimulador de colônias de macrófagos ; G-CSF = fator estimulador de colônias de granulócitos ; SDF-1 = Fator 1 derivado de células do estroma ; Ligando FLT-3 = ligando tirosina quinase 3 do tipo FMS; TNF-a = Fator de necrose tumoral alfa ; TGFβ = fator transformador de crescimento beta

A produção de glóbulos vermelhos e brancos é regulada com grande precisão em humanos saudáveis, e a produção de leucócitos aumenta rapidamente durante a infecção. A proliferação e auto-renovação dessas células dependem de fatores de crescimento. Um dos principais atores na autorrenovação e no desenvolvimento de células hematopoéticas é o fator de células- tronco (SCF), que se liga ao receptor c-kit no HSC. Ausência de SCF é letal. Existem outros importantes fatores de crescimento de glicoproteínas que regulam a proliferação e maturação, como as interleucinas IL-2 , IL-3 , IL-6 , IL-7 . Outros fatores, denominados fatores estimuladores de colônias (CSFs), estimulam especificamente a produção de células comprometidas. Três CSFs são CSF ​​de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), CSF de granulócitos (G-CSF) e CSF de macrófagos (M-CSF). Estes estimulam a formação de granulócitos e são ativos nas células progenitoras ou nas células do produto final.

A eritropoietina é necessária para que uma célula progenitora mieloide se torne um eritrócito. Por outro lado, a trombopoietina faz com que as células progenitoras mieloides se diferenciem em megacariócitos ( células formadoras de trombócitos ). O diagrama à direita fornece exemplos de citocinas e as células sanguíneas diferenciadas às quais elas dão origem.

Fatores de transcrição

Os fatores de crescimento iniciam as vias de transdução de sinal , que levam à ativação dos fatores de transcrição . Os fatores de crescimento produzem resultados diferentes, dependendo da combinação de fatores e do estágio de diferenciação da célula. Por exemplo, a expressão de longo prazo de PU.1 resulta em comprometimento mieloide, e a indução de curto prazo da atividade de PU.1 leva à formação de eosinófilos imaturos. Recentemente, foi relatado que fatores de transcrição como NF-κB podem ser regulados por microRNAs (por exemplo, miR-125b) na hematopoiese.

O primeiro jogador-chave na diferenciação de HSC em um progenitor multipotente (MPP) é a proteína α de ligação do intensificador de fator de transcrição CCAAT ( C / EBP α). Mutações em C / EBPα estão associadas à leucemia mieloide aguda . A partir deste ponto, as células podem se diferenciar ao longo da linhagem de megacariócitos eritroides ou linfoide e mieloide, que têm um progenitor comum, chamado progenitor multipotente iniciado por linfoide. Existem dois fatores principais de transcrição. PU.1 para a linhagem de megacariócitos eritroides e GATA-1 , que leva a um progenitor multipotente iniciado por linfoide.

Outros fatores de transcrição incluem Ikaros ( desenvolvimento de células B ) e Gfi1 (promove o desenvolvimento de Th2 e inibe Th1) ou IRF8 ( basófilos e mastócitos ). Significativamente, certos fatores provocam respostas diferentes em diferentes estágios da hematopoiese. Por exemplo, CEBPα no desenvolvimento de neutrófilos ou PU.1 em monócitos e desenvolvimento de células dendríticas. É importante notar que os processos não são unidirecionais: células diferenciadas podem recuperar atributos de células progenitoras.

Um exemplo é o fator PAX5 , que é importante no desenvolvimento de células B e está associado a linfomas. Surpreendentemente, os camundongos nocaute condicional pax5 permitiram que as células B maduras periféricas se desdiferenciassem em progenitores precoces da medula óssea. Esses achados mostram que os fatores de transcrição atuam como zeladores do nível de diferenciação e não apenas como iniciadores.

Mutações em fatores de transcrição estão intimamente ligadas a cânceres sanguíneos, como leucemia mieloide aguda (LMA) ou leucemia linfoblástica aguda (LLA). Por exemplo, Ikaros é conhecido por ser regulador de vários eventos biológicos. Ratinhos sem Ikaros carecem de células B , assassinas naturais e células T . Ikaros tem seis domínios de dedos de zinco , quatro são domínios de ligação ao DNA conservados e dois são para dimerização . Um achado muito importante é que diferentes dedos de zinco estão envolvidos na ligação a locais diferentes no DNA e esta é a razão para o efeito pleiotrópico de Ikaros e envolvimento diferente no câncer, mas principalmente são mutações associadas com pacientes BCR-Abl e é um marcador de mau prognóstico .

Outros animais

Em alguns vertebrados , a hematopoiese pode ocorrer sempre que houver um estroma frouxo de tecido conjuntivo e fluxo sanguíneo lento, como intestino , baço ou rim .

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos