HU-308 - HU-308
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| Dados clínicos | |
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| Vias de administração |
Injeção oral, colírios |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Metabolismo | Fígado |
| Excreção | Rins |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEBI | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 27 H 42 O 3 |
| Massa molar | 414,630 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (o que é isso?) (verificar)
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HU-308 (também conhecido como HU308 , PPP-003 e ARDS-003 ) é uma droga derivada de canabidiol (CBD) que atua como um potente agonista canabinoide . É altamente seletivo para o subtipo de receptor canabinóide-2 ( receptor CB 2 ), com uma seletividade mais de 5.000 vezes maior para o receptor CB 2 do que o receptor CB 1 . A síntese e caracterização do HU-308 ocorreram no laboratório de Raphael Mechoulam na Universidade Hebraica de Jerusalém (o HU no HU-308) no final dos anos 1990. O derivado pineno dimetoxi-DMH-CBD HU-308 foi identificado como um potente agonista seletivo de CB 2 periférico em estudos em 1990 e 1999.
O HU-308 demonstrou propriedades interessantes, como efeitos antiinflamatórios, analgésicos , neuroprotetores, antitumorais e anti- osteoporíticos (anti-perda óssea), e tem sido usado como ferramenta farmacológica em vários estudos com canabinóides neste campo. O banco de dados do National Institutes of Health (NIH) dos Estados Unidos o considera fundamental para o avanço das descobertas na atenuação do estresse oxidativo , resposta inflamatória e apoptose (morte celular programada). O HU-308 também é classificado como um medicamento antiinflamatório não esteroidal (NSAID).
Farmacologia
Osteoporose
Os receptores canabinóides foram implicados pela primeira vez na regulação da massa óssea em 2004, quando camundongos nocaute canabinóide-2 (CB 2 ) foram encontrados para ter acentuadamente acelerado perda óssea trabecular relacionada à idade e expansão cortical acompanhada por aumento da atividade de osteoblastos trabeculares , aumento do número de osteoclastos e diminuição do número de precursores de osteoblastos diafisários. Os receptores CB 2 foram expressos em osteoblastos, osteócitos e osteoclastos. O agonista CB 2 seletivo HU-308, mas não o éter de noladina agonista do receptor CB 1 , atenuou a perda óssea induzida pela ovariectomia e estimulou marcadamente a espessura cortical através da supressão do número de osteoclastos e estimulação da formação óssea endocortical. Além disso, o HU-308 aumentou de forma dependente da dose o número e a atividade dos osteoblastos endocorticais e restringiu a osteoclastogênese trabecular ao inibir a proliferação dos precursores dos osteoclastos. Esses resultados, juntamente com a expressão de mRNA do receptor CB 2, mas não CB 1 , durante a diferenciação osteoblástica, sugeriram um papel dos receptores CB 2 na remodelação óssea . Esse papel dos receptores CB 2, mas não dos receptores CB 1 , também é apoiado por um estudo de associação genética sistemática de 2005 supervisionado pela bióloga molecular Meliha Karsak em pacientes com osteoporose na pós-menopausa , que encontrou uma associação estatisticamente significativa de polimorfismos únicos (P = 0,0014) e haplótipos (P = 0,0001) que englobava o gene CNR 2 no cromossomo humano 1p36, embora não encontrasse nenhuma associação convincente para o gene psicotrópico CNR 1 . É o gene do receptor canabinóide tipo 2 não psicotrópico que se encontra tão fortemente associado à osteoporose humana com um valor de P de 0,0001.
Neuroinflamação
HU308 promove a proliferação do progenitor neural (NP) e a neurogênese de células-tronco neurais , promove a neuroproteção e neuroreparação, ativa o fosfatidilinositol e tem implicações importantes para a sobrevivência neuronal em condições neuroinflamatórias que ocorrem em modelos animais de doenças neurodegenerativas , como esclerose múltipla , doença de Alzheimer e Doença de Huntington e após lesão cerebral isquêmica aguda . A atenuação da resposta inflamatória no cérebro também foi relatada pela ativação de receptores CB 2 em um estudo de vasos piais formando a barreira hematoencefálica, usando um modelo de encefalite induzida por lipopolissacarídeo , em que a ativação de receptores CB 2 diminuiu as moléculas de adesão em o tecido cerebral e a adesão leucócito-endotelial nos vasos piais. O HU-308 protege os tecidos do fígado e dos vasos sanguíneos contra a isquemia e reperfusão hepática ( sistema circulatório do sangue ), atenuando o estresse oxidativo , a resposta inflamatória e a apoptose por meio da inibição do TNF-α . O papel dos receptores CB 2 na ativação das células endoteliais e nas interações das células endoteliais / inflamatórias, sendo etapas críticas não só na lesão de reperfusão , mas também na aterosclerose e outras doenças inflamatórias, é muito importante, porque o agonista canabinoide CB 2 seletivo HU-308 diminuiu o TNF- Expressão de ICAM-1 e VCAM-1 induzida por α em células endoteliais sinusoidais de fígado humano (HLSECs) que expressam receptores CB 2 , bem como a adesão de neutrófilos humanos a HLSECs in vitro . O HU-308 reduz a pressão arterial, bloqueia a defecação e estimula a atividade antiinflamatória e analgésica periférica. O canabidiol (CBD) e seus derivados potentes (como o HU-308) estão gerando considerável interesse devido às suas propriedades neuroprotetoras, antiepilépticas, ansiolíticas, antipsicóticas, antiinflamatórias e analgésicas benéficas, e o arcabouço do CBD tornou-se de crescente interesse para medicamentos químicos.
Inflamação e modulação imunológica
O HU-308 tem um resultado funcional importante quanto à secreção de interleucina 6 (IL-6) e interleucina 10 (IL-10) com propriedades imunomoduladoras terapêuticas in vitro . Há evidências de que a IL-6 pode ser usada como um marcador inflamatório para as infecções mais graves de COVID-19 que têm um prognóstico ruim para um resultado favorável porque níveis elevados de IL-6, bem como de troponina, estão associados a um prognóstico ruim em COVID -19. Os investigadores têm mostrado que a HU-308 também medeia a modulação imune em sepsia, e exibe antialodinico actividade (alivia alodínico dor) no modelo da incisão da pata traseira de rato de dor pós-operatória, é neuroprotector e melhora o desempenho do motor em um modelo de rato da doença de Huntington . Um estudo também mostrou que o HU-308 combate drasticamente a síndrome de liberação de citocinas (SRC, também chamada de tempestade de liberação de citocinas) que é observada em muitas doenças e condições, incluindo síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), COVID-19 , sepse , choque séptico , síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), síndrome da tempestade de citocinas (CSS), síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS), pneumonia , uveíte , dor neuropática da córnea , hiperalgesia , fotoalodínia , queimação, ardência, secura e inflamação . Os efeitos antinociceptivos e antiinflamatórios do HU-308, mas não do Δ 8 THC ou CBD, foram mediados por CB 2 R e reduzem as tempestades de citocinas no olho, onde o dano à córnea pode resultar em uma resposta inflamatória envolvendo a produção de citocinas pró-inflamatórias , neovascularização , recrutamento de leucócitos e liberação de neuropeptídeos que produzem dor inflamatória. Um agonista CB 2 R foi demonstrado pela primeira vez para reduzir a dor na córnea em um estudo de 2018 em HU-308. HU-308 é um agonista seletivo e altamente potente no CB 2 R e demonstrou reduzir a inflamação intraocular induzida por lipopolissacarídeos .
Disfunção e dano de múltiplos órgãos
Enquanto os camundongos nocaute CB 2 desenvolveram inflamação aumentada e lesão tecidual de dano renal induzido por cisplatina , o HU-308, trabalhando através do sistema endocanabinoide e do receptor CB 2 , protegeu contra dano renal induzido por cisplatina por atenuação da inflamação e estresse oxidativo ou nitrosativo . Esses agonistas CB 2 seletivos podem representar uma nova abordagem para prevenir esta complicação da quimioterapia . Ativação dos receptores CB 2 (expressos predominantemente em células imunes e em muito menor extensão em outros tipos de células [por exemplo, células endoteliais e parenquimatosas ]) por mediadores lipídicos endógenos recentemente reconhecidos (os endocanabinóides) produzidos e presentes em praticamente todos os tecidos / órgãos , ou por agonistas CB 2 sintéticos seletivos , como HU-308, mostrou proteger contra danos nos tecidos em vários modelos experimentais de lesão de reperfusão isquêmica, aterosclerose / inflamação cardiovascular e neurodegenerativa, gastrointestinal e outros distúrbios, limitando a quimiotaxia de células inflamatórias / infiltração , ativação e estresse oxidativo / nitrosativo inter-relacionado. In vivo , o tratamento com HU-308 atenuou camundongos com colite induzida por DSS associada à redução da inflamação do cólon e inibiu a ativação do inflamassoma de NLRP3 em camundongos do tipo selvagem. Além disso, os receptores CB 2 são superexpressos em uma variedade de cânceres, e a ativação do CB 2 pode diminuir a proliferação e o crescimento de várias células cancerosas e tumores . HU-308 foi mostrada para reduzir o inchaço, inflamação das articulações e a destruição sinovial , e diminuir circulante anticorpos contra colagénio I .
ARDS-003
HU-308 também é conhecido como ARDS-03 por suas habilidades de combate a ARDS. Um estudo de colaboração do US National Institutes of Health (NIH) no National Center for Biodefense and Infectious Diseases Biomedical Research Laboratory (BRL) da George Mason University (GMU) está examinando maneiras de prevenir SDRA letal observada em pacientes com COVID-19 . Registros regulatórios mostram que no final de 2020, a Tetra Bio-Pharma e a Targeted Pharmaceutical desenvolveram estudos de curto a médio prazo para coletar dados adicionais sobre os benefícios de ARDS-003 em modelos animais infectados com SARS-CoV-2 para a prevenção de ARDS em COVID-19. Um ex-diretor adjunto do NIH está liderando a pesquisa de GMU sobre ARDS-003, que é uma nova forma de nanoemulsão estéril, injetável e otimizada de HU-308 que passou por estudos de segurança e toxicologia de acordo com a supervisão do USFDA, que foram exigidos antes envio de um pedido de novo medicamento experimental (IND) nos EUA e um pedido de ensaio clínico (CTA) no Canadá para um estudo de pesquisa de Fase 1 por meio da via regulatória rápida SARS-CoV-2. O programa de toxicologia foi projetado de acordo com os padrões do Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH) para permitir um primeiro ensaio clínico em humanos ; e incluiu dados gerais de toxicologia para dois estudos específicos da espécie para avaliar a toxicidade nos principais sistemas de órgãos (cardiovascular, respiratório e sistema nervoso) e genotoxicidade , bem como o metabolismo e distribuição farmacocinética da droga. A Tetra Bio-Pharma é a primeira empresa de biotecnologia do sistema endocanabinoide (ECS) pesquisando um tratamento com canabinoide para ARDS e sepse associada a COVID-19, pneumonia e outras condições críticas. O medicamento ARDS-003 obteve aprovação do FDA para iniciar a Fase I e a Fase II ensaios clínicos em seres humanos para a redução da tempestade de citocinas, sepse e ARDS em COVID-19. Os pesquisadores da GMU estão conduzindo três estudos para avaliar a eficácia terapêutica das intervenções candidatas para COVID-19 em modelos de camundongos de animais com enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) infectados por via intranasal com SARS-CoV-2 para determinar a vantagem de sobrevivência conferida por um agente terapêutico se um É necessário seguir um curso alternativo ou estratégia de dosagem e determinar os níveis virais no terceiro dia após a infecção, quando é esperado que a carga viral nos pulmões atinja o pico. A Dalton Pharma está produzindo a droga injetável para o esforço da GMU.
Status legal
A Tetra Bio-Pharma detém os direitos de propriedade intelectual do HU-308.
O HU-308 não é psicoativo e não está programado para nível federal nos Estados Unidos. É uma substância controlada de Classe I no estado da Flórida, tornando ilegal comprar, vender ou possuir lá.