Gramicidin - Gramicidin

Gramicidin A.gif
Dímero de cabeça a cabeça de Gramicidina A
Identificadores
Símbolo N / D
TCDB 1.D.1
Superfamília OPM 65
Proteína OPM 1grm
Gramicidina
Estrutura de Gramicidins AB C.png
Estrutura da gramicidina A, B e C (clique para ampliar)
Dados clínicos
Código ATC
Identificadores
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
ECHA InfoCard 100.014.355 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 99 H 140 N 20 O 17
Massa molar 1 882 .332  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Ponto de fusão 229 a 230 ° C (444 a 446 ° F)
Solubilidade em Água 0,006 mg / l
  • C [C @@ H] (C (= O) N [C @ H] (CC (C) C) C (= O) N [C @@ H] (C) C (= O) N [C @ H] (C (C) C) C (= O) N [C @@ H] (C (C) C) C (= O) N [C @@ H] (C (C) C) C (= O) N [C @@ H] (CC1 = CNC2 = CC = CC = C21) C (= O) N [C @ H] (CC (C) C) C (= O) N [C @@ H] (CC3 = CNC4 = CC = CC = C43) C (= O) N [C @ H] (CC (C) C) C (= O) N [C @@ H] (CC5 = CNC6 = CC = CC = C65) C (= O) N [C @ H] (CC (C) C) C (= O) N [C @@ H] (CC7 = CNC8 = CC = CC = C87) C (= O) NCCO) NC (= O) CNC (= O) [C @ H] (C (C) C) NC = O
  • InChI = 1S / C60H92N12O10 / c1-35 (2) 31-43-53 (75) 67-45 (33-39-19-11-9-12-20-39) 59 (81) 71-29-17- 25-47 (71) 55 (77) 70-50 (38 (7) 8) 58 (80) 64-42 (24-16-28-62) 52 (74) 66-44 (32-36 (3) 4) 54 (76) 68-46 (34-40-21-13-10-14-22-40) 60 (82) 72-30-18-26-48 (72) 56 (78) 69-49 ( 37 (5) 6) 57 (79) 63-41 (23-15-27-61) 51 (73) 65-43 / h9-14,19-22,35-38,41-50H, 15-18, 23-34,61-62H2,1-8H3, (H, 63,79) (H, 64,80) (H, 65,73) (H, 66,74) (H, 67,75) (H, 68,76) (H, 69,78) (H, 70,77) VerificaY
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Gramicidina , também chamado gramicidina D , é uma mistura de ionóforos antibióticos , gramicidina A , B e C , que constituem cerca de 80%, 5%, e 15% da mistura, respectivamente. Cada um tem 2 isoformas , então a mistura tem 6 tipos diferentes de moléculas de gramicidina. Eles podem ser extraídos de bactérias do solo Brevibacillus brevis . Gramicidinas são peptídeos lineares com 15 aminoácidos . Isso está em contraste com a gramicidina S não relacionada , que é um peptídeo cíclico.

Usos médicos

Gramicidinas funcionam como antibióticos contra bactérias gram-positivas como Bacillus subtilis e Staphylococcus aureus , mas não bem contra bactérias gram-negativas como E. coli .

As gramicidinas são usadas em pastilhas medicinais para dor de garganta e em medicamentos tópicos para tratar feridas infectadas. As gramicidinas são frequentemente misturadas com outros antibióticos como a tirocidina e anti - sépticos . As gramicidinas também são usadas em colírios para infecções oculares bacterianas. Em gotas, muitas vezes são misturados com outros antibióticos, como polimixina B ou neomicina . Vários antibióticos aumentam a eficiência contra várias cepas de bactérias. Esses colírios também são usados ​​para tratar infecções oculares em animais, como cavalos.

História

Em 1939, René Dubos isolou a substância tirotricina . Mais tarde, mostrou-se que era uma mistura de gramicidina e tirocidina . Esses foram os primeiros antibióticos a serem fabricados comercialmente. Letra "D" em gramicidina D é a abreviatura de "Dubos", e foi inventado para diferenciar a mistura de gramicidina S .

Em 1964, a sequência da gramicidina A foi determinada por Reinhard Sarges e Bernhad Witkop.

Em 1971, a estrutura dimérica cabeça a cabeça das gramicidinas foi proposta por DW Urry.

Em 1993, a estrutura do dímero cabeça-a-cabeça da gramicidina em micelas e bicamadas lipídicas foi determinada por solução e RMN de estado sólido .

Estrutura e Química

As gramicidinas A, B e C são peptídeos não ribossômicos , portanto, não possuem genes . Eles consistem em 15 L- e D-aminoácidos. Sua sequência de aminoácidos é:

formil -L- X -Gly-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Trp-D-Leu-L- Y -D-Leu-L- Trp-D-Leu-L-Trp- etanolamina

Y é L- triptofano em gramicidina A, L- fenilalanina em B e L- tirosina em C. X determina a isoforma . X é L- valina ou L- isoleucina - nas misturas de gramicidinas naturais de A, B e C, cerca de 5% do total de gramicidinas são isoformas de isoleucina.

Hélices de Gramicidina. Antiparalela (esquerda) e dupla hélice paralela e o dímero da hélice presente nas bicamadas lipídicas. C e N são C- e N-terminais .

As gramicidinas formam hélices. O padrão alternado de aminoácidos D e L é importante para a formação dessas estruturas. As hélices ocorrem com mais frequência como dímeros diretos . 2 gramicidinas também podem formar hélices duplas antiparalelas ou paralelas, especialmente em solventes orgânicos. Os dímeros são longos o suficiente para abranger bicamadas lipídicas celulares e, portanto, funcionam como ionóforos do tipo canal iônico .

A mistura de gramicidina é um sólido cristalino. Sua solubilidade em água é mínima, 6 mg / l, podendo formar suspensões coloidais . É solúvel em pequenos álcoois , ácido acético , piridina , pouco solúvel em acetona , dioxano , éter dietílico praticamente insolúvel e hidrocarbonetos .

Efeito farmacológico

As gramicidinas são ionóforos . Seus dímeros formam poros semelhantes a canais iônicos nas membranas celulares e organelas celulares de bactérias e células animais. Íons monovalentes inorgânicos , como potássio (K + ) e sódio (Na + ), podem viajar por esses poros livremente por difusão . Isso destrói as diferenças vitais de concentração de íons, ou seja, gradientes de íons , entre as membranas, matando assim a célula por meio de vários efeitos. Por exemplo, o vazamento de íons nas mitocôndrias interrompe a produção de ATP mitocondrial em células com mitocôndrias.

As gramicidinas podem ser usadas como antibióticos tópicos em baixas doses, embora sejam potencialmente letais para as células humanas. As bactérias morrem em concentrações mais baixas de gramicidina do que as células humanas. As gramicidinas não são utilizadas internamente, pois sua ingestão significativa pode causar hemólise e ser tóxica para o fígado, rins, meninges e sistema olfatório, entre outros efeitos.

Referências