Receptor de glutamato - Glutamate receptor

O receptor AMPA ligado a um antagonista de glutamato mostrando o terminal amino, a ligação do ligante e o domínio transmembranar, PDB 3KG2

Os receptores de glutamato são sinápticos sinápticas e não receptores localizados principalmente nas membranas de neuronais e gliais células. O glutamato (a base conjugada do ácido glutâmico ) é abundante no corpo humano, mas particularmente no sistema nervoso e especialmente proeminente no cérebro humano, onde é o neurotransmissor mais proeminente do corpo , o principal neurotransmissor excitatório do cérebro e também o precursor do GABA , o principal neurotransmissor inibitório do cérebro . Os receptores de glutamato são responsáveis ​​pela excitação pós - sináptica mediada por glutamato das células neurais e são importantes para a comunicação neural , formação da memória , aprendizagem e regulação .

Os receptores de glutamato estão implicados em várias condições neurológicas . Seu papel central na excitotoxicidade e prevalência no sistema nervoso central foi associado ou especulado como estando associado a muitas doenças neurodegenerativas , e várias outras condições foram ainda associadas a mutações no gene do receptor de glutamato ou atividade de autoantígeno / anticorpo do receptor .

Função

Glutamato

O glutamato é o neurotransmissor mais proeminente do corpo e é o principal neurotransmissor excitatório , estando presente em mais de 50% do tecido nervoso . O glutamato foi inicialmente descoberto como um neurotransmissor em estudos de insetos no início dos anos 1960.

O glutamato também é usado pelo cérebro para sintetizar GABA (ácido γ-aminobutírico), o principal neurotransmissor inibidor do sistema nervoso central dos mamíferos . O GABA desempenha um papel na regulação da excitabilidade neuronal em todo o sistema nervoso e também é diretamente responsável pela regulação do tônus ​​muscular em humanos.

Receptores de glutamato

Os receptores de glutamato de mamíferos são classificados com base em sua farmacologia. No entanto, os receptores de glutamato em outros organismos têm farmacologia diferente e, portanto, essas classificações não são válidas. Uma das principais funções dos receptores de glutamato parece ser a modulação da plasticidade sináptica, uma propriedade do cérebro considerada vital para a memória e o aprendizado. Os receptores de glutamato metabotrópicos e ionotrópicos demonstraram ter um efeito na plasticidade sináptica . Um aumento ou diminuição no número de receptores ionotrópicos de glutamato em uma célula pós-sináptica pode levar à potenciação de longo prazo ou depressão de longo prazo dessa célula, respectivamente. Além disso, os receptores metabotrópicos de glutamato podem modular a plasticidade sináptica, regulando a síntese de proteínas pós-sináptica por meio de sistemas de segundos mensageiros. A pesquisa mostra que os receptores de glutamato estão presentes nas células gliais do SNC, bem como nos neurônios. Sugere-se que esses receptores de glutamato desempenham um papel na modulação da expressão gênica nas células gliais, tanto durante a proliferação quanto na diferenciação das células precursoras da glia no desenvolvimento do cérebro e nas células gliais maduras.

Tipos

Os receptores ionotrópicos de glutamato (iGluRs) formam o poro do canal iônico que é ativado quando o glutamato se liga ao receptor. Os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) afetam a célula por meio de uma cascata de transdução de sinal e podem ser principalmente ativadores (mGlur 1/5 ) ou inibitórios (mGlur 2/3 e mGlur 4/6/7/8 ). Os receptores ionotrópicos tendem a ser mais rápidos na transmissão de informações, mas os metabotrópicos estão associados a um estímulo mais prolongado. A cascata de sinalização induzida pela ativação do receptor metabotrópico significa que mesmo um sinal sináptico relativamente breve ou pequeno pode ter efeitos grandes e duradouros, ou seja, o sistema pode ter alto " ganho ". A ativação do receptor NMDA é particularmente complexa, pois a abertura do canal requer não apenas a ligação do glutamato, mas também a ligação da glicina ou serina simultaneamente em um local separado , e também exibe um grau de dependência de voltagem devido à ligação de Zn 2+ ou Mg 2+ no poro. Além disso, as correntes de Ca 2+ através do receptor NMDA modulam não apenas o potencial da membrana, mas atuam como um importante sistema de segundo mensageiro. A dinâmica particular do NMDAR permite que ele funcione como um detector de coincidência neural , e as correntes NMDAR Ca 2+ são críticas na plasticidade sináptica ( LTP e LTD ) e no aprendizado e memória em geral.

Dos muitos subtipos específicos de receptores de glutamato, é comum referir-se aos subtipos primários por uma substância química que se liga a eles de forma mais seletiva do que o glutamato. A pesquisa, no entanto, está em andamento, à medida que os subtipos são identificados e as afinidades químicas medidas. Vários compostos são usados ​​rotineiramente na pesquisa de receptores de glutamato e associados a subtipos de receptores:

Modelo Nome Agonista (s) Antagonistas
ionotrópico Receptor NMDA NMDA Cetamina
Receptor Kainate Kainate UBP-302
Receptor AMPA AMPA Perampanel
Metabotrópico do Grupo 1 mGluR 1 , mGluR 5 DHPG LY-344,545
Grupo 2 metabotrópico mGluR 2 , mGluR 3 DCG-IV LY-341.495
Metabotrópico do Grupo 3 mGluR 4 , mGluR 6 , mGluR 7 , mGluR 8 L-AP4 MMPIP (mGlur 7 )

Devido à diversidade de receptores de glutamato, suas subunidades são codificadas por numerosas famílias de genes. As semelhanças de sequência entre os mamíferos mostram uma origem evolutiva comum para muitos genes mGluR e todos os genes iGluR. A conservação de quadros de leitura e locais de splice de genes GluR entre chimpanzés e humanos está completa, sugerindo que não houve mudanças estruturais grosseiras depois que os humanos divergiram do ancestral comum humano-chimpanzé. No entanto, existe a possibilidade de que duas substituições "fixas" de aminoácidos específicas para humanos, D71G em GRIN3A e R727H em GRIN3B , estejam especificamente associadas à função cerebral humana.

Ionotrópico

Subunidades do receptor ionotrópico de glutamato de mamíferos e seus genes:

Família de receptores de mamíferos Subunidade

(Nomenclatura antiga)

Gene Cromossomo
(humano)
AMPA GluA1 (GluR 1 ) GRIA1 5q33
GluA2 (GluR 2 ) GRIA2 4q32-33
GluA3 (GluR 3 ) GRIA3 Xq25-26
GluA4 (GluR 4 ) GRIA4 11q22-23
Kainate GluK1 (GluR 5 ) GRIK1 21q21.1-22.1
GluK2 (GluR 6 ) GRIK2 6q16.3-q21
GluK3 (GluR 7 ) GRIK3 1p34-p33
GluK4 (KA-1) GRIK4 11q22.3
GluK5 (KA-2) GRIK5 19q13.2
NMDA GluN1 (NR1) GRIN1 9q34.3
GluN2A (NR2A) GRIN2A 16p13.2
GluN2B (NR2B) GRIN2B 12p12
GluN2C (NR2C) GRIN2C 17q24-q25
GluN2D (NR2D) GRIN2D 19q13.1qter
GluN3A (NR3A) GRIN3A 9q31.1
GluN3B (NR3B) GRIN3B 19p13.3

Metabotrópico

Os receptores metabotrópicos de glutamato de mamíferos são todos denominados mGluR # e são subdivididos em três grupos:

Grupo Receptor Gene Cromossomo
(humano)
Efeito
1 mGluR 1 GRM1 6q24 Aumento da concentração de Ca 2+ no citoplasma.
mGluR 5 GRM5 11q14.3 Liberação de K + da célula pela ativação de canais iônicos de K +
2 mGluR 2 GRM2 3p21.2 Inibição de adenilil ciclase causando desligamento da via dependente de cAMP
e, portanto, diminuindo a quantidade de cAMP
mGluR 3 GRM3 7q21.1-q21.2
3 mGluR 4 GRM4 6p21.3 Ativação dos canais de Ca 2+ , permitindo que mais Ca 2+ entre na célula
mGluR 6 GRM6 5q35
mGluR 7 GRM7 3p26-p25
mGluR 8 GRM8 7q31.3-q32.1

Em outros organismos (não mamíferos), a classificação e a composição de subunidades dos receptores de glutamato são diferentes.

Estrutura, mecanismo e função

Os receptores de glutamato existem principalmente no sistema nervoso central . Esses receptores podem ser encontrados nos dendritos das células pós-sinápticas e se ligam ao glutamato liberado na fenda sináptica pelas células pré-sinápticas. Eles também estão presentes em astrócitos e oligodendrócitos . Os receptores de glutamato ionotrópicos e metabotrópicos, com exceção do NMDA, são encontrados em células gliais em cultura, que podem abrir em resposta ao glutamato e fazer com que as células ativem segundos mensageiros para regular a expressão gênica e liberar compostos neuroativos. Além disso, fatias do cérebro mostram que os receptores de glutamato são expressos de forma ubíqua em astrócitos e oligodendrócitos em desenvolvimento e maduros in vivo . Por causa disso, os receptores de glutamato glial são considerados vitais para o desenvolvimento das células gliais.

Ionotrópico

Os receptores ionotrópicos de glutamato, por definição, são canais catiônicos não seletivos controlados por ligante que permitem o fluxo de K + , Na + e às vezes Ca 2+ em resposta à ligação do glutamato. (Em C. elegans e Drosophila , as subunidades específicas de invertebrados permitem o fluxo de íons de cloreto negativos em vez de cátions.) Após a ligação, o agonista irá estimular a ação direta do poro central do receptor, um canal de íons, permitindo o fluxo de íons e causando corrente pós-sináptica excitatória (EPSC). Essa corrente é despolarizante e, se receptores de glutamato suficientes forem ativados, pode desencadear um potencial de ação no neurônio pós-sináptico. Todos produzem corrente pós-sináptica excitatória, mas a velocidade e a duração da corrente são diferentes para cada tipo. Os receptores NMDA têm um local de ligação interno para um íon Mg 2+ , criando um bloqueio dependente da voltagem, que é removido pelo fluxo de saída da corrente positiva. Como o bloqueio deve ser removido pelo fluxo de corrente de saída, os receptores NMDA dependem do EPSC produzido pelos receptores AMPA para abrir. Os receptores NMDA são permeáveis ​​ao Ca 2+ , que é um cátion importante no sistema nervoso e tem sido relacionado à regulação gênica. Acredita-se que o fluxo de Ca 2+ através dos receptores NMDA causa tanto a potenciação de longo prazo (LTP, da eficácia da sinapse) quanto a depressão de longo prazo (LTD) por meio da transdução de cascatas de sinalização e regulação da expressão gênica.

Metabotrópico

Os receptores metabotrópicos de glutamato, que pertencem à subfamília C dos receptores acoplados à proteína G, são divididos em três grupos, com um total de oito subtipos (em mamíferos; este não é necessariamente o caso para a maioria dos organismos). Os mGluRs são compostos por três regiões distintas: a região extracelular, a região transmembrana e a região intracelular. A região extracelular é composto por um módulo dionéia (VFT) que se liga glutamato , e um domínio rico em cisteína que se pensa que desempenham um papel na transmissão da mudança conformacional induzida pelo ligando de ligação a partir do módulo de VFT a região transmembranar. A região transmembrana consiste em sete domínios transmembrana e conecta a região extracelular à região intracelular onde ocorre o acoplamento da proteína G. A ligação do glutamato à região extracelular de um mGluR faz com que as proteínas G ligadas à região intracelular sejam fosforiladas, afetando múltiplas vias bioquímicas e canais iônicos na célula. Por causa disso, os mGluRs podem aumentar ou diminuir a excitabilidade da célula pós-sináptica, causando, assim, uma ampla gama de efeitos fisiológicos.

Fora do sistema nervoso central

Acredita-se que os receptores de glutamato sejam responsáveis ​​pela recepção e transdução dos estímulos do sabor umami . Os receptores gustativos da família T1R, pertencentes à mesma classe de GPCR dos receptores metabotrópicos de glutamato, estão envolvidos. Além disso, os mGluRs, bem como os receptores ionotrópicos de glutamato em células neurais, foram encontrados nas papilas gustativas e podem contribuir para o sabor umami. Numerosas subunidades ionotrópicas do receptor de glutamato são expressas pelo tecido cardíaco, mas sua função específica ainda é desconhecida. Western blots e Northern blots confirmaram a presença de iGluRs no tecido cardíaco. A imunohistoquímica localizou os iGluRs nos terminais nervosos cardíacos, gânglios, fibras condutoras e alguns miocardiócitos. Os receptores de glutamato são (como mencionado acima) também expressos nas células das ilhotas pancreáticas. Os AMPA iGluRs modulam a secreção de insulina e glucagon no pâncreas, abrindo a possibilidade de tratamento do diabetes por meio de antagonistas do receptor de glutamato. Pequenos terminais nervosos sensoriais amielínicos na pele também expressam receptores NMDA e não NMDA. As injeções subcutâneas de bloqueadores de receptor em ratos analgesia com sucesso a pele da inflamação induzida por formalina, aumentando as possibilidades de direcionar os receptores de glutamato periféricos na pele para o tratamento da dor.

Implicações clínicas gerais

Condições médicas específicas e sintomas são discutidos abaixo.

Autoimunidade e interações de anticorpos com receptores de glutamato e seus genes de subunidade

Vários distúrbios neurológicos são acompanhados por atividade de anticorpos ou autoantígenos associados a receptores de glutamato ou seus genes de subunidade (por exemplo, GluR3 na encefalite de Rasmussen , e GluR2 na degeneração olivopontocerebelar não familiar. Em 1994, GluR3 demonstrou agir como um autoantígeno na encefalite de Rasmussen, levando à encefalite de Rasmussen, A atividade autoimune pode estar subjacente à doença. Esses achados "sugerem" que as ligações entre os receptores de glutamato e as interações autoimunes são possíveis e podem ser significativas em algumas doenças degenerativas , no entanto, o papel exato desses anticorpos na manifestação da doença ainda não é totalmente conhecido.

Excitotoxicidade

A superestimulação dos receptores de glutamato causa neurodegeneração e danos neuronais por meio de um processo denominado excitotoxicidade . O glutamato excessivo, ou excitotoxinas agindo nos mesmos receptores de glutamato, superativam os receptores de glutamato (especificamente NMDARs), causando altos níveis de íons de cálcio (Ca 2+ ) para influxo na célula pós-sináptica.

Altas concentrações de Ca 2+ ativam uma cascata de processos de degradação celular envolvendo proteases, lipases, óxido nítrico sintase e uma série de enzimas que danificam as estruturas celulares, muitas vezes ao ponto da morte celular. A ingestão ou exposição a excitotoxinas que atuam nos receptores de glutamato podem induzir excitotoxicidade e causar efeitos tóxicos no sistema nervoso central. Isso se torna um problema para as células, pois alimenta um ciclo de morte celular com feedback positivo.

A excitotoxicidade do glutamato desencadeada pela superestimulação dos receptores de glutamato também contribui para o estresse oxidativo intracelular . As células gliais proximais usam um antiportador de cistina / glutamato (xCT) para transportar a cistina para dentro da célula e o glutamato para fora. As concentrações excessivas de glutamato extracelular revertem o xCT, de modo que as células gliais não têm mais cistina suficiente para sintetizar a glutationa (GSH), um antioxidante . A falta de GSH leva a mais espécies reativas de oxigênio (ROSs) que danificam e matam a célula glial, que então não pode recapturar e processar o glutamato extracelular. Este é outro feedback positivo na excitotoxicidade do glutamato. Além disso, concentrações aumentadas de Ca 2+ ativam a óxido nítrico sintase (NOS) e a super-síntese de óxido nítrico (NO). A alta concentração de NO danifica as mitocôndrias, levando a mais depleção de energia e adiciona estresse oxidativo ao neurônio, pois o NO é um ROS.

Neurodegeneração

No caso de lesão cerebral traumática ou isquemia cerebral (por exemplo, infarto cerebral ou hemorragia ), a neurodegeneração aguda causada pela excitotoxicidade pode se espalhar para os neurônios proximais por meio de dois processos. A hipóxia e a hipoglicemia desencadeiam a falha bioenergética; as mitocôndrias param de produzir energia ATP. Na + / K + -ATPase não pode mais manter gradientes de concentração de íons sódio / potássio através da membrana plasmática. Transportadores de glutamato (EAATs), que usam o gradiente Na + / K + , transporte reverso de glutamato (efluxo) em neurônios e astrócitos afetados e despolarização aumenta a liberação sináptica de glutamato. Além disso, a morte celular por lise ou apoptose libera glutamato citoplasmático fora da célula rompida. Essas duas formas de liberação de glutamato causam uma cascata contínua de morte celular excitotóxica e aumentam ainda mais as concentrações extracelulares de glutamato.

O significado dos receptores de glutamato na excitotoxicidade também o liga a muitas doenças neurogenerativas. Condições como exposição a excitotoxinas, idade avançada, predisposição congênita e trauma cerebral podem desencadear a ativação do receptor de glutamato e subsequente neurodegeneração excitotóxica. Este dano ao sistema nervoso central propaga sintomas associados a uma série de doenças.

Condições com associações demonstradas a receptores de glutamato

Uma série de doenças em humanos têm uma associação comprovada com mutações genéticas de genes do receptor de glutamato ou interações autoantígeno / anticorpo com receptores de glutamato ou seus genes. Receptores de glutamato e regulação prejudicada (em particular, aqueles que resultam em níveis excessivos de glutamato) também são uma causa de excitotoxicidade (descrita acima), que por si só foi implicada ou associada a uma série de condições neurodegenerativas específicas em que morte ou degradação de células neurais dentro do cérebro ocorre com o tempo.

A estimulação excessiva do receptor sináptico pelo glutamato está diretamente relacionada a muitas condições. O magnésio é um dos muitos antagonistas do receptor de glutamato, e as deficiências de magnésio demonstraram relações com muitas condições relacionadas ao receptor de glutamato.

Os receptores de glutamato têm sido encontrados para ter uma influência na isquemia / acidente vascular cerebral , convulsões , doença de Parkinson , doença de Huntington , e dores, toxicodependência e uma associação com ambos TDAH e autismo .

Na maioria dos casos, essas são áreas de pesquisa em andamento.

Dolorido

A hiperalgesia está diretamente envolvida com os receptores NMDA espinhais. Os antagonistas NMDA administrados em um ambiente clínico produzem efeitos colaterais significativos, embora mais pesquisas estejam sendo feitas na administração intratecal . Como os receptores NMDA espinhais ligam a área da dor ao centro de processamento da dor do cérebro, o tálamo , esses receptores de glutamato são o principal alvo do tratamento. Uma forma proposta de lidar com a dor é subconscientemente por meio da técnica de visualização.

Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH)

Em 2006, o gene da subunidade do receptor de glutamato GRIN2B (responsável por funções-chave na memória e no aprendizado ) foi associado ao TDAH . Isso se seguiu a estudos anteriores que mostram uma ligação entre a modulação do glutamato e a hiperatividade (2001) e, em seguida, entre a parte codificadora do gene transportador do soluto SLC1A3 do processo do transportador de glutamato mapeado para o cromossomo 5 (5p12) observado em múltiplas varreduras do genoma do TDAH .

Outras mutações em quatro genes do receptor metabotrópico de glutamato foram identificadas em um estudo com 1.013 crianças com TDAH em comparação com 4105 controles com não TDAH, replicado em um estudo subsequente com mais 2.500 pacientes. Exclusões e duplicações afetaram GRM1, GRM5, GRM7 e GRM8. O estudo concluiu que " CNVs que afetam os genes do receptor metabotrópico de glutamato foram enriquecidos em todas as coortes (P = 2,1 × 10−9)", "mais de 200 genes interagindo com os receptores de glutamato [..] Foram coletivamente afetados por CNVs", "centros principais de a rede (dos genes afetados) inclui TNIK50 , GNAQ51 e CALM ", e" o fato de que crianças com TDAH são mais propensas a ter alterações nesses genes reforça evidências anteriores de que a via GRM é importante no TDAH ".

Um artigo da SciBX em janeiro de 2012 comentou que "as equipes UPenn e MIT convergiram independentemente em mGluRs como jogadores em TDAH e autismo. As descobertas sugerem mGluRs agonizantes em pacientes com TDAH".

Autismo

A etiologia do autismo pode incluir mecanismos glutamatérgicos excessivos. Em pequenos estudos, a memantina demonstrou melhorar significativamente a função da linguagem e o comportamento social em crianças com autismo. A pesquisa está em andamento sobre os efeitos da memantina em adultos com transtornos do espectro do autismo.

Uma ligação entre os receptores de glutamato e o autismo também foi identificada por meio da proteína estrutural ProSAP1 SHANK2 e potencialmente ProSAP2 SHANK3 . Os autores do estudo concluíram que o estudo "ilustra os sistemas significativas glutamatérgicos papel desempenhado no autismo" e "Ao comparar os dados sobre ProSAP1 / Shank2 - / - mutantes com ProSAP2 / Shank3αβ - / - ratos, nós mostramos que anormalidades diferentes no receptor de glutamato sináptica a expressão pode causar alterações nas interações sociais e na comunicação. Consequentemente, propomos que as terapias apropriadas para os transtornos do espectro do autismo devem ser cuidadosamente combinadas com o fenótipo sinaptopático subjacente. "

Diabetes

O diabetes é um caso peculiar porque é influenciado por receptores de glutamato presentes fora do sistema nervoso central e também influencia os receptores de glutamato no sistema nervoso central.

O diabetes mellitus , um distúrbio endócrino, induz prejuízo cognitivo e defeitos de potencial de longo prazo no hipocampo, interferindo na plasticidade sináptica. Os defeitos de potencial de longo prazo no hipocampo são devidos a receptores anormais de glutamato, para ser específico dos receptores de glutamato NMDA com mau funcionamento durante os estágios iniciais da doença.

Pesquisas estão sendo feitas para avaliar a possibilidade do uso de hiperglicemia e insulina para regular esses receptores e restaurar as funções cognitivas. Ilhotas pancreáticas que regulam os níveis de insulina e glucagon também expressam receptores de glutamato. O tratamento do diabetes por meio de antagonistas do receptor de glutamato é possível, mas pouca pesquisa foi feita. A dificuldade de modificar o GluR periférico sem ter efeitos prejudiciais no sistema nervoso central, que está saturado com GluR, pode ser a causa disso.

Doença de Huntington

Em 2004, descobriu-se que um genótipo específico do GluR6 humano tinha uma leve influência na idade de início da doença de Huntington.

Além de mecanismos semelhantes que causam a doença de Parkinson em relação aos receptores NMDA ou AMPA, a doença de Huntington também foi proposta para exibir deficiência metabólica e mitocondrial, que expõe os neurônios estriatais à ativação excessiva dos receptores NMDA. O uso do ácido fólico tem sido proposto como um possível tratamento para a doença de Huntington devido à inibição que exibe sobre a homocisteína , que aumenta a vulnerabilidade das células nervosas ao glutamato. Isso poderia diminuir o efeito do glutamato sobre os receptores de glutamato e reduzir a resposta celular a um nível mais seguro, não atingindo a excitotoxicidade .

Isquemia

Durante a isquemia, observou-se que o cérebro apresenta uma concentração anormalmente alta de glutamato extracelular. Isso está ligado a um suprimento inadequado de ATP, que impulsiona os níveis de transporte de glutamato que mantêm as concentrações de glutamato em equilíbrio. Isso geralmente leva a uma ativação excessiva dos receptores de glutamato, o que pode levar a lesão neuronal. Após essa superexposição, os terminais pós-sinápticos tendem a manter o glutamato por longos períodos de tempo, o que resulta em uma dificuldade de despolarização. Antagonistas para receptores NMDA e AMPA parecem ter um grande benefício, com mais ajuda quanto mais cedo for administrado após o início da isquemia neural.

Esclerose múltipla

A indução de encefalomielite autoimune experimental em animais como um modelo para esclerose múltipla (EM) tem como alvo alguns receptores de glutamato como uma via para potenciais aplicações terapêuticas. Esta pesquisa descobriu que um grupo de drogas interage com o receptor NMDA, AMPA e cainato glutamato para controlar a permeabilidade neurovascular, a síntese de mediadores inflamatórios e as funções das células gliais residentes, incluindo a mielinização do SNC. Oligodendrócitos nos axônios mielinizados do SNC; a disfunção da mielinização na EM é parcialmente devida à excitotoxicidade dessas células. Ao regular as drogas que interagem com esses receptores de glutamato, pode ser possível regular a ligação do glutamato e, assim, reduzir os níveis de influxo de Ca 2+ . Os experimentos mostraram melhora na sobrevivência dos oligodendrócitos e aumento na remielinização. Além disso, a inflamação do SNC, apoptose e dano axonal foram reduzidos.

Doença de Parkinson (parkinsonismo)

Os distúrbios neurológicos de início tardio, como a doença de Parkinson , podem ser parcialmente devidos à ligação ao glutamato dos receptores NMDA e AMPA do glutamato. Culturas da medula espinhal in vitro com inibidores do transporte de glutamato levaram à degeneração dos neurônios motores , que foi neutralizada por alguns antagonistas do receptor AMPA, como GYKI 52466. A pesquisa também sugere que o receptor metabotrópico de glutamato mGlu4 está diretamente envolvido em distúrbios de movimento associados aos gânglios basais através modulando seletivamente o glutamato no estriado .

Encefalite de Rasmussen

Em 1994, foi demonstrado que o GluR3 atua como um autoantígeno na encefalite de Rasmussen , levando à especulação de que a atividade autoimune pode estar subjacente à doença.

Esquizofrenia

Na esquizofrenia , a expressão do mRNA para a subunidade NR2A do receptor de glutamato NMDA foi encontrada diminuída em um subconjunto de interneurônios inibitórios no córtex cerebral. Isso é sugerido pela suprarregulação de GABA , um neurotransmissor inibitório. Na esquizofrenia, a expressão da subunidade NR2A dos receptores NDMA no mRNA era experimentalmente indetectável em 49-73% dos neurônios GABA que geralmente a expressam. Estes estão principalmente nas células GABA que expressam a proteína tamponadora de cálcio parvalbumina (PV), que exibe propriedades de disparo rápido e tem como alvo os compartimentos perisomático (células em cesta) e axoaxônico (células candelabro) dos neurônios piramidais . O estudo descobriu que a densidade de neurônios PV expressando mRNA de NR2A diminuiu em até 50% em indivíduos com esquizofrenia. Além disso, a densidade de terminais glutamatérgicos marcados imuno-histoquimicamente com um anticorpo contra o transportador vesicular de glutamato vGluT1 também exibiu uma redução paralela à redução nos neurônios PV expressando NR2A. Juntas, essas observações sugerem que a inervação glutamatérgica de neurônios inibitórios contendo PV parece ser deficiente na esquizofrenia. A expressão de mRNA de NR2A também foi encontrada alterada nos neurônios inibitórios que contêm outro tampão de cálcio, calbindina, tendo como alvo os dendritos de neurônios piramidais, e a expressão do mRNA para o receptor cainato GluR5 em neurônios GABA também foi encontrado para ser alterado em organismos com esquizofrenia. A pesquisa atual tem como alvo os antagonistas do receptor de glutamato como potenciais tratamentos para a esquizofrenia. A memantina , um antagonista do receptor NMDA fraco e não seletivo, foi usada como um complemento à terapia com clozapina em um ensaio clínico. Pacientes com esquizofrenia refratária mostraram melhoras associadas tanto nos sintomas negativos quanto positivos, ressaltando o uso potencial de antagonistas GluR como antipsicóticos . Além disso, a administração de antagonistas não competitivos do receptor NMDA foi testada em modelos de ratos. Os cientistas propuseram que antagonistas específicos podem atuar nos interneurônios GABAérgicos, aumentando a inibição cortical e prevenindo a transmissão glutamatérgica excessiva associada à esquizofrenia. Esses e outros antipsicóticos atípicos podem ser usados ​​em conjunto para inibir a excitabilidade excessiva nas células piramidais, diminuindo os sintomas da esquizofrenia.

Convulsões

Descobriu-se que os receptores de glutamato têm um papel no início da epilepsia . Foi descoberto que os tipos NMDA e metabotrópicos induzem convulsões epilépticas. Usando modelos de roedores , os laboratórios descobriram que a introdução de antagonistas a esses receptores de glutamato ajuda a neutralizar os sintomas epilépticos. Uma vez que o glutamato é um ligante para canais iônicos controlados por ligante, a ligação desse neurotransmissor abrirá portas e aumentará a condutância de sódio e cálcio. Esses íons desempenham um papel fundamental nas causas das convulsões. Os receptores metabotrópicos de glutamato do grupo 1 (mGlu1 e mGlu5) são a principal causa de convulsões, portanto, a aplicação de um antagonista a esses receptores ajuda a prevenir convulsões.

Outras doenças com suspeita de ligação ao receptor de glutamato

Doenças neurodegenerativas com suspeita de ligação com excitotoxicidade

Doenças neurodegenerativas com suspeita de ter uma ligação mediada (pelo menos em parte) por meio da estimulação dos receptores de glutamato:

Veja também

Referências

links externos