Impressão genômica - Genomic imprinting

O imprinting genômico é um fenômeno epigenético que faz com que os genes sejam expressos de uma maneira específica do pai de origem. Os genes, entretanto, também podem ser parcialmente impressos. A impressão parcial acontece quando os alelos de ambos os pais são expressos de forma diferente, em vez da expressão completa e supressão completa do alelo de um dos pais. Formas de impressão genômica foram demonstradas em fungos, plantas e animais. Em 2014, havia cerca de 150 genes impressos conhecidos no camundongo e cerca de metade disso em humanos. Em 2019, 260 genes impressos foram relatados em camundongos e 228 em humanos.

A impressão genômica é um processo de herança independente da herança mendeliana clássica . É um processo epigenético que envolve metilação do DNA e metilação das histonas sem alterar a sequência genética. Essas marcas epigenéticas são estabelecidas ("impressas") na linha germinativa (espermatozoides ou óvulos) dos pais e são mantidas por meio de divisões celulares mitóticas nas células somáticas de um organismo.

A impressão apropriada de certos genes é importante para o desenvolvimento normal. As doenças humanas envolvendo impressão genômica incluem a síndrome de Angelman , a síndrome de Prader-Willi e a infertilidade masculina .

Visão geral

Em organismos diplóides (como os humanos), as células somáticas possuem duas cópias do genoma , uma herdada do pai e outra da mãe. Cada gene autossômico é, portanto, representado por duas cópias, ou alelos, com uma cópia herdada de cada pai na fertilização . O alelo expresso depende de sua origem parental. Por exemplo, o gene que codifica o fator de crescimento semelhante à insulina 2 (IGF2 / Igf2) é expresso apenas a partir do alelo herdado do pai. Embora o imprinting seja responsável por uma pequena proporção de genes de mamíferos, eles desempenham um papel importante na embriogênese, particularmente na formação de estruturas viscerais e do sistema nervoso.

O termo "impressão" foi usado pela primeira vez para descrever eventos no inseto Pseudococcus nipae . Em Pseudococcídeos ( cochonilhas ) ( Hemiptera , Coccoidea ) tanto o macho quanto a fêmea se desenvolvem a partir de um ovo fertilizado. Nas mulheres, todos os cromossomos permanecem eucromáticos e funcionais. Em embriões destinados a se tornarem machos, um conjunto haplóide de cromossomos torna-se heterocromatinizado após a sexta divisão de clivagem e assim permanece na maioria dos tecidos; os machos são, portanto, funcionalmente haplóides.

Genes impressos em mamíferos

Essa impressão pode ser uma característica do desenvolvimento dos mamíferos foi sugerida em experimentos de reprodução em camundongos carregando translocações cromossômicas recíprocas . Experimentos de transplante de núcleo em zigotos de camundongos no início dos anos 1980 confirmaram que o desenvolvimento normal requer a contribuição dos genomas materno e paterno. A grande maioria dos embriões de camundongos derivados de partenogênese (chamados partenogenones, com dois genomas maternos ou de ovo) e androgênese (chamados androgenones, com dois genomas paternos ou espermatozoides) morrem antes ou no estágio de blastocisto / implantação. Nos raros casos em que se desenvolvem até os estágios pós-implantação, os embriões ginogenéticos apresentam melhor desenvolvimento embrionário em relação ao desenvolvimento da placenta, enquanto para os androgenones, o inverso é verdadeiro. No entanto, para este último, apenas alguns foram descritos (em um artigo de 1984).

Nenhum caso natural de partenogênese existe em mamíferos por causa de genes impressos. No entanto, em 2004, a manipulação experimental por pesquisadores japoneses de uma impressão de metilação paterna controlando o gene Igf2 levou ao nascimento de um camundongo (chamado Kaguya ) com dois conjuntos de cromossomos maternos, embora não seja uma partenogenona verdadeira, pois células de duas fêmeas diferentes camundongos foram usados. Os pesquisadores conseguiram ter sucesso usando um óvulo de um pai imaturo, reduzindo assim o imprinting materno e modificando-o para expressar o gene Igf2, que normalmente é expresso apenas pela cópia paterna do gene.

Embriões partenogenéticos / ginogenéticos têm duas vezes o nível de expressão normal de genes derivados da mãe e não têm expressão de genes expressos paternalmente, enquanto o inverso é verdadeiro para embriões androgenéticos. Sabe-se agora que existem pelo menos 80 genes impressos em humanos e camundongos, muitos dos quais estão envolvidos no crescimento e desenvolvimento embrionário e placentário. A prole híbrida de duas espécies pode exibir um crescimento incomum devido à nova combinação de genes impressos.

Vários métodos têm sido usados ​​para identificar genes impressos. Em suínos, Bischoff et al. comparou perfis de transcrição usando microarranjos de DNA para pesquisar genes diferencialmente expressos entre partenotas (2 genomas maternos) e fetos de controle (1 materno, 1 genoma paterno). Um estudo intrigante pesquisando o transcriptoma de tecidos cerebrais murinos revelou mais de 1300 loci de genes impressos (aproximadamente 10 vezes mais do que o relatado anteriormente) por sequenciamento de RNA de híbridos F1 resultantes de cruzamentos recíprocos. O resultado, no entanto, foi contestado por outros que afirmaram que se trata de uma superestimativa em uma ordem de magnitude devido a análises estatísticas falhas.

Em rebanhos domesticados, polimorfismos de nucleotídeo único em genes impressos que influenciam o crescimento e desenvolvimento fetal mostraram estar associados a características de produção economicamente importantes em bovinos, ovinos e suínos.

Mapeamento genético de genes impressos

Ao mesmo tempo que a geração dos embriões ginogenéticos e androgenéticos discutidos acima, embriões de camundongos também estavam sendo gerados contendo apenas pequenas regiões que eram derivadas de uma fonte paterna ou materna. A geração de uma série dessas desomias uniparentais , que juntas abrangem todo o genoma, permitiu a criação de um mapa de impressão. Aquelas regiões que, quando herdadas de um único progenitor, resultam em um fenótipo discernível, contêm gene (s) impresso (s). Pesquisas posteriores mostraram que dentro dessas regiões havia muitos genes impressos. Cerca de 80% dos genes impressos são encontrados em grupos como esses, chamados de domínios impressos, sugerindo um nível de controle coordenado. Mais recentemente, telas de todo o genoma para identificar genes impressos usaram expressão diferencial de mRNAs de fetos de controle e fetos partenogenéticos ou androgenéticos hibridizados para microarrays de perfil de expressão gênica , expressão gênica específica de alelo usando microarrays de genotipagem SNP , sequenciamento de transcriptoma e pipelines de predição in silico .

Mecanismos de impressão

A impressão é um processo dinâmico. Deve ser possível apagar e restabelecer impressões ao longo de cada geração, de modo que os genes impressos em um adulto ainda possam ser expressos na prole desse adulto. (Por exemplo, os genes maternos que controlam a produção de insulina serão impressos em um homem, mas serão expressos em qualquer filho do homem que herde esses genes.) A natureza da impressão deve, portanto, ser epigenética e não dependente da sequência de DNA. Nas células germinativas , a impressão é apagada e então restabelecida de acordo com o sexo do indivíduo, ou seja, no esperma em desenvolvimento (durante a espermatogênese ), uma impressão paterna é estabelecida, enquanto nos oócitos em desenvolvimento ( oogênese ), uma impressão materna é estabelecida. Esse processo de apagamento e reprogramação é necessário para que o status de impressão das células germinativas seja relevante para o sexo do indivíduo. Tanto nas plantas quanto nos mamíferos, há dois mecanismos principais envolvidos no estabelecimento da impressão; são metilação do DNA e modificações de histonas .

Recentemente, um novo estudo sugeriu um novo mecanismo de imprinting hereditário em humanos que seria específico do tecido placentário e que é independente da metilação do DNA (o principal e clássico mecanismo de imprinting genômico). Isso foi observado em humanos, mas não em camundongos, sugerindo desenvolvimento após a divergência evolutiva de humanos e camundongos, ~ 80 Mya . Entre as explicações hipotéticas para este novo fenômeno, dois mecanismos possíveis foram propostos: ou uma modificação da histona que confere impressão em novos loci impressos específicos da placenta ou, alternativamente, um recrutamento de DNMTs para esses loci por um fator de transcrição específico e desconhecido que iria ser expressa durante a diferenciação trofoblástica inicial.

Regulamento

O agrupamento de genes impressos dentro de clusters permite que eles compartilhem elementos regulatórios comuns, como RNAs não codificantes e regiões diferencialmente metiladas (DMRs) . Quando esses elementos reguladores controlam a impressão de um ou mais genes, eles são conhecidos como regiões de controle de impressão (ICR). A expressão de RNAs não codificantes , como o antisense Igf2r RNA ( Air ) no cromossomo 17 de camundongo e KCNQ1OT1 no cromossomo humano 11p15.5, demonstrou ser essencial para a impressão de genes em suas regiões correspondentes.

As regiões diferencialmente metiladas são geralmente segmentos de DNA ricos em citosina e nucleotídeos de guanina , com os nucleotídeos de citosina metilados em uma cópia, mas não na outra. Ao contrário do que se esperava, a metilação não significa necessariamente silenciamento; em vez disso, o efeito da metilação depende do estado padrão da região.

Funções de genes impressos

O controle da expressão de genes específicos por impressão genômica é exclusivo para mamíferos Therian ( mamíferos placentários e marsupiais ) e plantas com flores. A impressão de cromossomos inteiros foi relatada em cochonilhas (gênero: Pseudococcus ). e um mosquito de fungo ( Sciara ). Também foi estabelecido que a inativação do cromossomo X ocorre de forma impressa nos tecidos extra-embrionários de camundongos e em todos os tecidos de marsupiais, onde é sempre o cromossomo X paterno que é silenciado.

Descobriu-se que a maioria dos genes impressos em mamíferos têm papéis no controle do crescimento e desenvolvimento embrionário, incluindo o desenvolvimento da placenta. Outros genes impressos estão envolvidos no desenvolvimento pós-natal, com funções que afetam a amamentação e o metabolismo.

Hipóteses sobre as origens do imprinting

Uma hipótese amplamente aceita para a evolução do imprinting genômico é a "hipótese do conflito parental". Também conhecida como teoria do parentesco do imprinting genômico, essa hipótese afirma que a desigualdade entre os genomas dos pais devido ao imprinting é resultado dos interesses divergentes de cada um dos pais em termos da aptidão evolutiva de seus genes . Os genes do pai que codificam para imprinting ganham maior aptidão por meio do sucesso da prole, às custas da mãe . O imperativo evolutivo da mãe geralmente é conservar recursos para sua própria sobrevivência, ao mesmo tempo em que fornece nutrição suficiente para as ninhadas atuais e subsequentes. Consequentemente, os genes expressos paternalmente tendem a ser promotores do crescimento, ao passo que os genes expressos maternos tendem a ser limitantes do crescimento. Em apoio a esta hipótese, a impressão genômica foi encontrada em todos os mamíferos placentários, onde o consumo de recursos da prole pós-fertilização às custas da mãe é alto; embora também tenha sido encontrado em aves ovíparas, onde há relativamente pouca transferência de recursos pós-fertilização e, portanto, menos conflito parental. Um pequeno número de genes impressos estão evoluindo rapidamente sob a seleção darwiniana positiva, possivelmente devido à coevolução antagônica. A maioria dos genes impressos exibe altos níveis de conservação de microssintenia e sofreu muito poucas duplicações em linhagens de mamíferos da placenta.

No entanto, nossa compreensão dos mecanismos moleculares por trás do imprinting genômico mostra que é o genoma materno que controla grande parte do imprinting de seus próprios genes e os derivados paternamente no zigoto, tornando difícil explicar por que os genes maternos desistiriam voluntariamente seu domínio sobre o dos genes derivados do pai à luz da hipótese de conflito.

Outra hipótese proposta é que alguns genes impressos atuam coadaptivamente para melhorar o desenvolvimento fetal e o fornecimento materno de nutrição e cuidados. Nele, um subconjunto de genes expressos paternalmente são coexpressos tanto na placenta quanto no hipotálamo da mãe. Isso aconteceria por meio da pressão seletiva da coadaptação pai-bebê para melhorar a sobrevivência infantil. O 3 expresso paternalmente ( PEG3 ) é um gene para o qual esta hipótese pode ser aplicada.

Outros abordaram seu estudo das origens do imprinting genômico de um lado diferente, argumentando que a seleção natural está operando no papel das marcas epigenéticas como maquinário para o reconhecimento de cromossomos homólogos durante a meiose, ao invés de seu papel na expressão diferencial. Esse argumento centra-se na existência de efeitos epigenéticos nos cromossomos que não afetam diretamente a expressão gênica, mas dependem de qual pai o cromossomo se originou. Este grupo de alterações epigenéticas que dependem do pai de origem do cromossomo (incluindo aqueles que afetam a expressão gênica e aqueles que não) são chamados de efeitos de origem parental e incluem fenômenos como a inativação paterna do X nos marsupiais, distribuição não aleatória da cromátide parental em as samambaias, e até mesmo o tipo de acasalamento trocando em fermento. Essa diversidade em organismos que mostram efeitos de origem parental levou os teóricos a colocar a origem evolutiva da impressão genômica antes do último ancestral comum de plantas e animais, há mais de um bilhão de anos.

A seleção natural para impressão genômica requer variação genética em uma população. Uma hipótese para a origem dessa variação genética afirma que o sistema de defesa do hospedeiro responsável por silenciar elementos estranhos ao DNA, como genes de origem viral, silenciava erroneamente genes cujo silenciamento acabou sendo benéfico para o organismo. Parece haver uma super-representação de genes retrotranspostos , ou seja, genes que são inseridos no genoma por vírus , entre genes impressos. Também foi postulado que, se o gene retrotransposto for inserido próximo a outro gene impresso, ele pode apenas adquirir essa impressão.

Assinaturas fenotípicas de loci impressas

Infelizmente, a relação entre o fenótipo e o genótipo dos genes impressos é apenas conceitual. A ideia é estruturada usando dois alelos em um único loci e hospeda três diferentes classes possíveis de genótipos. A classe de genótipos heterozigotos recíprocos contribui para a compreensão de como a impressão impactará a relação genótipo para fenótipo. Os heterozigotos recíprocos têm um equivalente genético, mas são fenotipicamente não equivalentes. Seu fenótipo pode não ser dependente da equivalência do genótipo. Isso pode, em última análise, aumentar a diversidade nas classes genéticas, expandindo a flexibilidade dos genes impressos. Esse aumento também forçará um grau mais alto nas capacidades de teste e variedade de testes para determinar a presença de impressão.

Quando um locus é identificado como impresso, duas classes diferentes expressam alelos diferentes. Acredita-se que os genes impressos herdados da prole sejam expressões monoalélicas. Um único locus produzirá inteiramente o fenótipo de uma pessoa, embora dois alelos sejam herdados. Essa classe de genótipo é chamada de impressão parental, bem como impressão dominante. Os padrões fenotípicos são variantes de possíveis expressões dos genótipos paternos e maternos. Diferentes alelos herdados de diferentes pais hospedarão diferentes qualidades fenotípicas. Um alelo terá um valor fenotípico maior e o outro alelo será silenciado. A subdominância do locus é outra possibilidade de expressão fenotípica. Tanto os fenótipos maternos quanto os paternos terão um pequeno valor, em vez de um hospedar um grande valor e silenciar o outro.

Estruturas estatísticas e modelos de mapeamento são usados ​​para identificar efeitos de impressão em genes e características complexas. O pai da origem alélica influencia a variação no fenótipo que deriva da impressão de classes de genótipos. Esses modelos de mapeamento e identificação de efeitos de impressão incluem o uso de genótipos não ordenados para construir modelos de mapeamento. Esses modelos mostrarão a genética quantitativa clássica e os efeitos da dominância dos genes impressos.

Transtornos associados ao imprinting

Imprinting pode causar problemas na clonagem , com clones tendo DNA que não é metilado nas posições corretas. É possível que isso se deva à falta de tempo para que a reprogramação seja totalmente realizada. Quando um núcleo é adicionado a um ovo durante a transferência nuclear de células somáticas , o ovo começa a se dividir em minutos, em comparação com os dias ou meses que leva para ser reprogramado durante o desenvolvimento embrionário . Se o tempo for o fator responsável, pode ser possível atrasar a divisão celular em clones, dando tempo para que ocorra a reprogramação adequada.

Um alelo do gene "callipyge" (do grego para "belas nádegas"), ou CLPG, em ovelhas produz nádegas grandes que consistem em músculos com muito pouca gordura. O fenótipo de nádegas grandes ocorre apenas quando o alelo está presente na cópia do cromossomo 18 herdado do pai de uma ovelha e não na cópia do cromossomo 18 herdado da mãe dessa ovelha.

A fertilização in vitro , incluindo ICSI , está associada a um risco aumentado de distúrbios de imprinting, com uma razão de chances de 3,7 ( intervalo de confiança de 95% 1,4 a 9,7).

Infertilidade masculina

Desregulações epigenéticas no gene H19 impresso em espermatozoides foram observadas associadas à infertilidade masculina . De fato, a perda de metilação no gene impresso H19 foi observada associada à hipermetilação do promotor do gene MTHFR em amostras de sêmen de machos inférteis .

Prader-Willi / Angelman

Os primeiros distúrbios genéticos impressos a serem descritos em humanos foram a síndrome de Prader-Willi herdada reciprocamente e a síndrome de Angelman . Ambas as síndromes estão associadas à perda da região cromossômica 15q11-13 (banda 11 do braço longo do cromossomo 15). Esta região contém os genes SNRPN e NDN expressos pela mãe e o gene UBE3A expresso pela mãe .

DIRAS3 (NOEY2 ou ARH1)

DIRAS3 é um gene expresso paternalmente e com impressão materna localizado no cromossomo 1 em humanos. A redução da expressão de DIRAS3 está associada a um risco aumentado de câncer de ovário e de mama; em 41% dos cânceres de mama e ovário, a proteína codificada por DIRAS3 não é expressa, sugerindo que ela funciona como um gene supressor de tumor . Portanto, se ocorrer dissomia uniparental e uma pessoa herdar ambos os cromossomos da mãe, o gene não será expresso e o indivíduo corre um risco maior de câncer de mama e de ovário.

De outros

Outras condições que envolvem imprinting incluem a síndrome de Beckwith-Wiedemann , a síndrome de Silver-Russell e o pseudo - hipoparatireoidismo .

O diabetes mellitus neonatal transitório também pode envolver imprinting.

A " hipótese do cérebro com impressão " argumenta que a impressão desequilibrada pode ser uma causa de autismo e psicose .

Genes impressos em outros animais

Em insetos, a impressão afeta cromossomos inteiros. Em alguns insetos, todo o genoma paterno é silenciado na prole masculina e, portanto, está envolvido na determinação do sexo. O imprinting produz efeitos semelhantes aos mecanismos em outros insetos que eliminam os cromossomos herdados paternalmente na prole masculina, incluindo arrenotoky .

Em espécies placentárias, o conflito entre pais e filhos pode resultar na evolução de estratégias, como impressão genômica, para que os embriões subvertam o fornecimento materno de nutrientes. Apesar de várias tentativas de encontrá-lo, a impressão genômica não foi encontrada em ornitorrincos, répteis, pássaros ou peixes. A ausência de impressão genômica em um réptil da placenta, o Pseudemoia entrecasteauxii , é interessante, visto que a impressão genômica estava associada à evolução da viviparidade e ao transporte de nutrientes pela placenta.

Estudos em gado doméstico, como gado leiteiro e de corte, implicaram genes marcados (por exemplo, IGF2) em uma gama de características econômicas, incluindo desempenho leiteiro em gado Holstein-Friesian.

Genes impressos em plantas

Um fenômeno de impressão semelhante também foi descrito em plantas com flores (angiospermas). Durante a fertilização do óvulo, um segundo evento de fertilização separado dá origem ao endosperma , uma estrutura extra-embrionária que nutre o embrião de maneira análoga à placenta dos mamíferos . Ao contrário do embrião, o endosperma geralmente é formado a partir da fusão de duas células maternas com um gameta masculino . Isso resulta em um genoma triploide . A proporção de 2: 1 dos genomas maternos para paternos parece ser crítica para o desenvolvimento da semente. Alguns genes são expressos de ambos os genomas maternos, enquanto outros são expressos exclusivamente a partir da cópia paterna solitária. Foi sugerido que esses genes impressos são responsáveis ​​pelo efeito de bloqueio triploide em plantas com flores que impede a hibridização entre diploides e autotetraploides.

Veja também

Referências

links externos