Genética da síndrome de Down - Genetics of Down syndrome
A síndrome de Down é uma anormalidade cromossômica caracterizada pela presença de uma cópia extra do material genético no cromossomo 21 , seja no todo ( trissomia 21 ) ou em parte (como devido a translocações ). Os efeitos da cópia extra variam muito de indivíduo para indivíduo, dependendo da extensão da cópia extra, histórico genético, fatores ambientais e chance aleatória. A síndrome de Down pode ocorrer em todas as populações humanas e efeitos análogos foram encontrados em outras espécies, como chimpanzés e camundongos. Em 2005, os pesquisadores foram capazes de criar ratos transgênicos com a maior parte do cromossomo 21 humano (além de seus cromossomos normais).
Um cariótipo humano típico é mostrado aqui. Cada cromossomo possui duas cópias. No canto inferior direito, há diferenças cromossômicas entre homens (XY) e mulheres (XX), que não nos preocupam. Um cariótipo humano típico é designado como 46, XX ou 46, XY, indicando 46 cromossomos com um arranjo XX para mulheres e 46 cromossomos com um arranjo XY para homens. Para este artigo, usaremos mulheres para a designação do cariótipo (46, XX).
Trissomia 21
A trissomia 21 (47, XY, + 21) é causada por um evento de não disjunção meiótica . Um gameta típico (óvulo ou esperma) tem uma cópia de cada cromossomo (23 no total). Quando é combinado com um gameta do outro pai durante a concepção, a criança tem 46 cromossomos. No entanto, com a não disjunção, um gameta é produzido com uma cópia extra do cromossomo 21 (o gameta tem 24 cromossomos). Quando combinado com um gameta típico do outro pai, a criança agora tem 47 cromossomos, com três cópias do cromossomo 21. A figura do cariótipo da trissomia 21 mostra o arranjo cromossômico, com o cromossomo 21 extra proeminente.
A trissomia do 21 é a causa de aproximadamente 95% das síndromes de Down observadas, com 88% vindo de não disjunção no gameta materno e 8% vindo de não disjunção no gameta paterno. A não disjunção mitótica após a concepção levaria ao mosaicismo e será discutida posteriormente.
Alguns casos foram relatados de pessoas com síndrome de Down tendo filhos com trissomia 21. Nesses casos (todos de mães), os ovários eram trissomia 21, levando a uma não disjunção secundária durante a gametogênese e um gameta com um cromossomo 21 extra. Essa síndrome de Down as trissomias são indistinguíveis da trissomia da síndrome de Down criada por meio da não disjunção meiótica.
Translocação
O material extra do cromossomo 21 que causa a síndrome de Down pode ser devido a uma translocação Robertsoniana . O braço longo do cromossomo 21 está ligado ao braço longo de outro cromossomo, geralmente o cromossomo 14 [46, XX, t (14; 21)] ou a si mesmo [chamado de isocromossomo , 45, XX, t (21; 21) (q10 ; q10)] como visto na figura do cariótipo de translocação.
A síndrome de Down de translocação pode ser de novo ; ou seja, não é herdada, mas ocorre no momento da concepção de um indivíduo ou pode ser herdada de um dos pais com uma translocação equilibrada. A figura de translocação balanceada mostra uma translocação 14/21 entre os braços longos dos cromossomos 14 e 21, onde os outros cromossomos não são mostrados. O indivíduo tem duas cópias de tudo no cromossomo 14 e duas cópias de todo o material no braço longo do cromossomo 21 (21q). O cromossomo 21 derivado, que contém apenas heterocromatina, é perdido; assim, o indivíduo tem apenas uma cópia do material no braço curto do cromossomo 21 (21p), mas isso parece não ter nenhum efeito discernível. Indivíduos com esse arranjo cromossômico têm 45 cromossomos e são fenotipicamente normais. Durante a meiose , o arranjo cromossômico interfere na separação normal dos cromossomos. Os arranjos gaméticos possíveis são (ver a figura do cariótipo de translocação):
- 1. translocado 14/21 e normal 14;
- 2. normal 14 e normal 21;
- 3. translocado 14/21 e normal 21;
- 4. normal 21 apenas;
- 5. normal 14 apenas;
- 6. translocado 14/21 apenas.
Quando combinados com um gameta normal do outro pai, o primeiro, o quarto e o quinto são letais, levando ao aborto espontâneo . O segundo, combinado com um gameta normal do outro pai, dá origem a uma criança típica. O terceiro leva a uma translocação de criança com síndrome de Down. O último se torna um portador de translocação, como o pai.
A síndrome de Down de translocação é freqüentemente referida como síndrome de Down familiar . É a causa de cerca de 4,5% das síndromes de Down observadas. Não mostra o efeito da idade materna e é tão provável que venha dos pais quanto das mães.
Mosaicismo
A síndrome de Down em mosaico ocorre quando algumas células do corpo são normais e algumas células apresentam trissomia do cromossomo 21, um arranjo denominado mosaico (46, XX / 47, XX, + 21). Isso pode ocorrer de duas maneiras:
- Um evento de não disjunção durante uma divisão celular inicial leva a uma fração das células com trissomia do 21;
- Um atraso de anáfase de um cromossomo 21 em um embrião com síndrome de Down leva a uma fração de células euplóides (células 2n), fenômeno descrito como " resgate de aneuploidia ".
Há uma variabilidade considerável na fração de células com trissomia do 21, tanto como um todo quanto tecido a tecido. Esta é a causa de 1–2% das síndromes de Down observadas. Há evidências de que a síndrome de Down em mosaico pode produzir menos atraso no desenvolvimento, em média, do que a trissomia 21 completa.
O diagrama a seguir mostra dois mecanismos possíveis que levam à trissomia 21 em mosaico.
2n / \ 2n+1 2n-1 |
2n+1 / \-> 1 / \ 2n+1 2n |
Esquema de não disjunção na mitose.
Cromossomos em células somáticas diplóides (2n). A não disjunção leva a uma célula filha com um cromossomo supranumerário (2n + 1) e outra célula sem um cromossomo (2n-1). |
Esquema do atraso da anáfase na mitose.
Cromossomos em células somáticas com trissomia (2n + 1). Uma das células-filhas é trissômica. A outra filha sofre atraso de anáfase: o cromossomo supranumerário tem um movimento atrasado durante a anáfase e não consegue ser incluído na nucléusis. Este erro de segregação mitótica restaura o complemento cromossômico normal (2n). |
Duplicação de uma porção do cromossomo 21
Raramente, uma região do cromossomo 21 sofrerá um evento de duplicação. Isso levará a cópias extras de alguns, mas não todos, os genes no cromossomo 21 (46, XX, dup (21q)). Se a região duplicada tiver genes responsáveis pelas características físicas e mentais da síndrome de Down, esses indivíduos apresentarão essas características. Essa causa é muito rara e nenhuma estimativa de taxa é possível.