Genética da síndrome de Down - Genetics of Down syndrome

Cromossomo 21 do Programa Genoma Humano
Cariótipo humano normal .

A síndrome de Down é uma anormalidade cromossômica caracterizada pela presença de uma cópia extra do material genético no cromossomo 21 , seja no todo ( trissomia 21 ) ou em parte (como devido a translocações ). Os efeitos da cópia extra variam muito de indivíduo para indivíduo, dependendo da extensão da cópia extra, histórico genético, fatores ambientais e chance aleatória. A síndrome de Down pode ocorrer em todas as populações humanas e efeitos análogos foram encontrados em outras espécies, como chimpanzés e camundongos. Em 2005, os pesquisadores foram capazes de criar ratos transgênicos com a maior parte do cromossomo 21 humano (além de seus cromossomos normais).

Um cariótipo humano típico é mostrado aqui. Cada cromossomo possui duas cópias. No canto inferior direito, há diferenças cromossômicas entre homens (XY) e mulheres (XX), que não nos preocupam. Um cariótipo humano típico é designado como 46, XX ou 46, XY, indicando 46 cromossomos com um arranjo XX para mulheres e 46 cromossomos com um arranjo XY para homens. Para este artigo, usaremos mulheres para a designação do cariótipo (46, XX).

Trissomia 21

Cariótipo para síndrome de Down com trissomia. Observe as três cópias do cromossomo 21.

A trissomia 21 (47, XY, + 21) é causada por um evento de não disjunção meiótica . Um gameta típico (óvulo ou esperma) tem uma cópia de cada cromossomo (23 no total). Quando é combinado com um gameta do outro pai durante a concepção, a criança tem 46 cromossomos. No entanto, com a não disjunção, um gameta é produzido com uma cópia extra do cromossomo 21 (o gameta tem 24 cromossomos). Quando combinado com um gameta típico do outro pai, a criança agora tem 47 cromossomos, com três cópias do cromossomo 21. A figura do cariótipo da trissomia 21 mostra o arranjo cromossômico, com o cromossomo 21 extra proeminente.

A trissomia do 21 é a causa de aproximadamente 95% das síndromes de Down observadas, com 88% vindo de não disjunção no gameta materno e 8% vindo de não disjunção no gameta paterno. A não disjunção mitótica após a concepção levaria ao mosaicismo e será discutida posteriormente.

Alguns casos foram relatados de pessoas com síndrome de Down tendo filhos com trissomia 21. Nesses casos (todos de mães), os ovários eram trissomia 21, levando a uma não disjunção secundária durante a gametogênese e um gameta com um cromossomo 21 extra. Essa síndrome de Down as trissomias são indistinguíveis da trissomia da síndrome de Down criada por meio da não disjunção meiótica.

Translocação

Translocação balanceada com cromossomos 14 e 21q.
Translocação cariótipo para síndrome de Down com 14/21 translocação robertsoniana. Observe as três cópias de 21q (dois cromossomos 21 e o braço longo do cromossomo 21 fundidos ao braço curto de um cromossomo 14).

O material extra do cromossomo 21 que causa a síndrome de Down pode ser devido a uma translocação Robertsoniana . O braço longo do cromossomo 21 está ligado ao braço longo de outro cromossomo, geralmente o cromossomo 14 [46, XX, t (14; 21)] ou a si mesmo [chamado de isocromossomo , 45, XX, t (21; 21) (q10 ; q10)] como visto na figura do cariótipo de translocação.

A síndrome de Down de translocação pode ser de novo ; ou seja, não é herdada, mas ocorre no momento da concepção de um indivíduo ou pode ser herdada de um dos pais com uma translocação equilibrada. A figura de translocação balanceada mostra uma translocação 14/21 entre os braços longos dos cromossomos 14 e 21, onde os outros cromossomos não são mostrados. O indivíduo tem duas cópias de tudo no cromossomo 14 e duas cópias de todo o material no braço longo do cromossomo 21 (21q). O cromossomo 21 derivado, que contém apenas heterocromatina, é perdido; assim, o indivíduo tem apenas uma cópia do material no braço curto do cromossomo 21 (21p), mas isso parece não ter nenhum efeito discernível. Indivíduos com esse arranjo cromossômico têm 45 cromossomos e são fenotipicamente normais. Durante a meiose , o arranjo cromossômico interfere na separação normal dos cromossomos. Os arranjos gaméticos possíveis são (ver a figura do cariótipo de translocação):

Filhos de um dos pais com translocação equilibrada e do outro pai com cromossomos normais.
1. translocado 14/21 e normal 14;
2. normal 14 e normal 21;
3. translocado 14/21 e normal 21;
4. normal 21 apenas;
5. normal 14 apenas;
6. translocado 14/21 apenas.

Quando combinados com um gameta normal do outro pai, o primeiro, o quarto e o quinto são letais, levando ao aborto espontâneo . O segundo, combinado com um gameta normal do outro pai, dá origem a uma criança típica. O terceiro leva a uma translocação de criança com síndrome de Down. O último se torna um portador de translocação, como o pai.

A síndrome de Down de translocação é freqüentemente referida como síndrome de Down familiar . É a causa de cerca de 4,5% das síndromes de Down observadas. Não mostra o efeito da idade materna e é tão provável que venha dos pais quanto das mães.

Mosaicismo

A síndrome de Down em mosaico ocorre quando algumas células do corpo são normais e algumas células apresentam trissomia do cromossomo 21, um arranjo denominado mosaico (46, XX / 47, XX, + 21). Isso pode ocorrer de duas maneiras:

  • Um evento de não disjunção durante uma divisão celular inicial leva a uma fração das células com trissomia do 21;
  • Um atraso de anáfase de um cromossomo 21 em um embrião com síndrome de Down leva a uma fração de células euplóides (células 2n), fenômeno descrito como " resgate de aneuploidia ".

Há uma variabilidade considerável na fração de células com trissomia do 21, tanto como um todo quanto tecido a tecido. Esta é a causa de 1–2% das síndromes de Down observadas. Há evidências de que a síndrome de Down em mosaico pode produzir menos atraso no desenvolvimento, em média, do que a trissomia 21 completa.

O diagrama a seguir mostra dois mecanismos possíveis que levam à trissomia 21 em mosaico.

           2n          
         /    \        
      2n+1    2n-1
    
          2n+1          
         /    \-> 1
        /      \      
      2n+1      2n
Esquema de não disjunção na mitose.

Cromossomos em células somáticas diplóides (2n). A não disjunção leva a uma célula filha com um cromossomo supranumerário (2n + 1) e outra célula sem um cromossomo (2n-1).

Esquema do atraso da anáfase na mitose.

Cromossomos em células somáticas com trissomia (2n + 1). Uma das células-filhas é trissômica. A outra filha sofre atraso de anáfase: o cromossomo supranumerário tem um movimento atrasado durante a anáfase e não consegue ser incluído na nucléusis. Este erro de segregação mitótica restaura o complemento cromossômico normal (2n).

Duplicação de uma porção do cromossomo 21

Raramente, uma região do cromossomo 21 sofrerá um evento de duplicação. Isso levará a cópias extras de alguns, mas não todos, os genes no cromossomo 21 (46, XX, dup (21q)). Se a região duplicada tiver genes responsáveis ​​pelas características físicas e mentais da síndrome de Down, esses indivíduos apresentarão essas características. Essa causa é muito rara e nenhuma estimativa de taxa é possível.

Veja também

Referências