Folato - Folate

Ácido fólico
Fórmula Esquelética
Modelo ball-and-stick de ácido fólico.png
Dados clínicos
Pronúncia / F l ɪ k , f ɒ l ɪ k /
Nomes comerciais Folicet, Folvite
Outros nomes FA, N - (4 - {[(2-amino-4-oxo-1,4-dihydropteridin-6-il) metil] amino} benzoil) - L -glutâmico,-pteroyl-L-glutâmico, ácido fólico, vitamina B 9 e, historicamente, vitamina B ce vitamina M
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682591
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração
Por via oral , intramuscular , intravenosa , subcutânea
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade 50-100%
Metabolismo Fígado
Excreção Urina
Identificadores
  • Ácido ( 2S ) -2 - [[4 - [(2-amino-4-oxo-1 H -pteridin-6-il) metilamino] benzoil] amino] pentanodioico
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Ligante PDB
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.000.381 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 19 H 19 N 7 O 6
Massa molar 441,404  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Densidade 1,6 ± 0,1 g / cm 3
Ponto de fusão 250 ° C (482 ° F) (decomposição)
Solubilidade em Água 1,6 mg / L (25 ° C)
  • n1c2C (= O) NC (N) = Nc2ncc1CNc3ccc (cc3) C (= O) N [C @ H] (C (O) = O) CCC (O) = O
  • InChI = 1S / C19H19N7O6 / c20-19-25-15-14 (17 (30) 26-19) 23-11 (8-22-15) 7-21-10-3-1-9 (2-4- 10) 16 (29) 24-12 (18 (31) 32) 5-6-13 (27) 28 / h1-4,8,12,21H, 5-7H2, (H, 24,29) (H, 27,28) (H, 31,32) (H3,20,22,25,26,30) / t12- / m0 / s1
  • Chave: OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N

Folato , também conhecido como vitamina B 9 e folacin , é uma das vitaminas do complexo B . O ácido fólico manufaturado , que é convertido em folato pelo corpo, é usado como suplemento dietético e na fortificação de alimentos , pois é mais estável durante o processamento e armazenamento. O folato é necessário para que o corpo produza DNA e RNA e metabolize os aminoácidos necessários para a divisão celular . Como os humanos não podem produzir folato, ele é necessário na dieta, o que o torna um nutriente essencial . Ocorre naturalmente em muitos alimentos. A ingestão diária recomendada de folato para adultos nos EUA é de 400 microgramas de alimentos ou suplementos dietéticos .

O folato na forma de ácido fólico é usado para tratar a anemia causada pela deficiência de folato . O ácido fólico também é usado como suplemento por mulheres durante a gravidez para reduzir o risco de defeitos do tubo neural (DTNs) no bebê. Acredita-se que os níveis baixos no início da gravidez sejam a causa de mais da metade dos bebês nascidos com DTN. Mais de 80 países usam a fortificação obrigatória ou voluntária de certos alimentos com ácido fólico como uma medida para diminuir a taxa de DTNs. A suplementação de longo prazo com quantidades relativamente grandes de ácido fólico está associada a uma pequena redução no risco de acidente vascular cerebral e um risco aumentado de câncer de próstata. Há preocupações de que grandes quantidades de ácido fólico suplementar pode esconder a vitamina B 12 deficiência .

Não consumir folato suficiente pode levar à deficiência de folato. Isso pode resultar em um tipo de anemia em que os glóbulos vermelhos se tornam anormalmente grandes. Os sintomas podem incluir sensação de cansaço , palpitações cardíacas , falta de ar , feridas abertas na língua e alterações na cor da pele ou do cabelo. A deficiência de folato em crianças pode se desenvolver dentro de um mês após uma ingestão alimentar inadequada. Em adultos, o folato corporal total normal está entre 10 e 30 mg, com níveis sanguíneos superiores a 7 nmol / L (3 ng / mL).

O folato foi descoberto entre 1931 e 1943. Ele está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Em 2019, era o 89º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 8  milhões de prescrições. O termo "fólico" vem da palavra latina folium (que significa folha) porque foi encontrado em vegetais de folhas verdes escuras.

Definição

Estrutura química da família do folato

"Folato" (vitamina B 9 ) refere-se às muitas formas de ácido fólico e seus compostos relacionados , incluindo ácido tetrahidrofólico (a forma ativa), metiltetrahidrofolato (a forma primária encontrada no sangue), meteniltetrahidrofolato, ácido folínico, folacina e ácido pteroilglutâmico . Nomes históricos incluem L. ⁠casei , fator vitamina B ce vitamina M.

Os termos "folato" e "ácido fólico" têm significados um tanto diferentes em contextos diferentes, embora às vezes usados ​​indistintamente. No campo da química orgânica , o folato se refere à base conjugada do ácido fólico. No campo da bioquímica , os folatos referem-se a uma classe de compostos biologicamente ativos relacionados e incluindo o ácido fólico. No campo da nutrição , os "folatos" são uma família de nutrientes essenciais relacionados ao ácido fólico obtido de fontes naturais, enquanto o termo "ácido fólico" é reservado para a forma manufaturada que é utilizada como suplemento dietético.

Quimicamente, os folatos consistem em três partes químicas distintas ligadas entre si. Um anel heterocíclico de pterina (2-amino-4-hidroxi-pteridina) está ligado por uma ponte de metileno a um grupo p-aminobenzoílo que por sua vez está ligado através de uma ligação amida a ácido glutâmico ou poli-glutamato. As unidades de um carbono em uma variedade de estados de oxidação podem ser ligadas ao átomo de nitrogênio N5 do anel de pteridina e / ou ao átomo de nitrogênio N10 do grupo p-aminobenzoílo.

Efeitos na saúde

O folato é especialmente importante durante os períodos de divisão e crescimento celular frequentes, como a infância e a gravidez. A deficiência de folato dificulta a síntese de DNA e a divisão celular, afetando principalmente as células hematopoiéticas e as neoplasias devido à maior frequência de divisão celular. A transcrição do RNA e a subsequente síntese de proteínas são menos afetadas pela deficiência de folato, pois o mRNA pode ser reciclado e usado novamente (em oposição à síntese de DNA, onde uma nova cópia genômica deve ser criada).

Defeitos de nascença

A deficiência de folato em mulheres grávidas tem sido implicada em defeitos do tubo neural (DTNs), com uma estimativa de 300.000 casos em todo o mundo antes da implementação em muitos países da fortificação obrigatória de alimentos. Os DTNs ocorrem no início da gravidez (primeiro mês), portanto, as mulheres devem ter folato em abundância no momento da concepção e, por esta razão, é recomendado que qualquer mulher que planeje engravidar consuma um suplemento dietético contendo folato antes e durante a gravidez. O cumprimento desta recomendação não é completo e muitas mulheres engravidam sem que seja uma gravidez planejada ou podem não perceber que estão grávidas até o primeiro trimestre, que é o período crítico para reduzir o risco de DTN. Os países implementaram a fortificação alimentar obrigatória ou voluntária de farinha de trigo e outros grãos, ou então não têm esse programa e dependem da saúde pública e do conselho de um profissional de saúde para mulheres em idade reprodutiva. Uma meta-análise da prevalência global de nascimentos com espinha bífida mostrou que quando a fortificação obrigatória foi comparada a países com fortificação voluntária ou sem programa de fortificação, houve uma redução de 30% nos nascidos vivos com espinha bífida. Alguns países relataram uma redução superior a 50%. A Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados Unidos recomenda o ácido fólico como suplemento ou ingrediente de fortificação, pois outras formas de folato além do ácido fólico não foram estudadas.

Uma meta-análise da suplementação de folato durante a gravidez relatou um risco relativo 28% menor de defeitos cardíacos congênitos em recém-nascidos . A suplementação pré-natal com ácido fólico não pareceu reduzir o risco de partos prematuros. Uma revisão sistemática não indicou nenhum efeito do ácido fólico na mortalidade, crescimento, composição corporal, resultados respiratórios ou cognitivos de crianças desde o nascimento até 9 anos de idade. Não houve relação entre a suplementação de ácido fólico materno e um risco aumentado de asma infantil.

Fertilidade

O folato contribui para a espermatogênese . Nas mulheres, o folato é importante para a qualidade e maturação do oócito, implantação, placentação, crescimento fetal e desenvolvimento de órgãos.

Doença cardíaca

Uma meta-análise relatou que a suplementação de ácido fólico por vários anos, em quantidades na maioria dos ensaios clínicos incluídos acima do UL de 1.000 μg / dia, reduziu o risco relativo de doença cardiovascular em modestos 4%. Duas meta-análises mais antigas, que não teriam incorporado os resultados de ensaios clínicos mais recentes, não relataram alterações no risco de doença cardiovascular.

Golpe

O risco absoluto de AVC com suplementação diminui de 4,4% para 3,8% (uma redução de 10% no risco relativo). Duas outras meta-análises relataram uma diminuição semelhante no risco relativo. Dois desses três estavam limitados a pessoas com doença cardiovascular pré-existente ou doença cardíaca coronária. O resultado benéfico pode estar associado à redução da concentração de homocisteína circulante , uma vez que a análise estratificada mostrou que o risco foi reduzido mais quando houve uma diminuição maior da homocisteína. O efeito também foi maior para os estudos realizados em países que não tinham fortificação obrigatória com ácido fólico de grãos. O efeito benéfico foi maior no subconjunto de estudos que usaram um suplemento de ácido fólico inferior em comparação com o superior.

Câncer

A ingestão cronicamente insuficiente de folato pode aumentar o risco de câncer colorretal, mamário, ovário, pancreático, cerebral, pulmonar, cervical e de próstata.

Logo após a implementação dos programas de fortificação, teorizou-se que a ingestão elevada acelerava o crescimento de lesões pré-neoplásicas que poderiam levar ao câncer, especificamente o câncer de cólon. As meta-análises subsequentes dos efeitos de folato dietético baixo versus alto, folato sérico elevado e folato suplementar na forma de ácido fólico relataram, às vezes, resultados conflitantes. A comparação de baixo a alto teor de folato na dieta mostrou um risco reduzido modesto, mas estatisticamente significativo, de câncer de cólon. Para o risco de câncer de próstata, comparar baixo a alto teor de folato na dieta não mostrou nenhum efeito, mas os mesmos dois estudos relataram um aumento significativo no risco de câncer de próstata correlacionado ao folato sérico elevado. Duas revisões de estudos que envolveram suplementos dietéticos de ácido fólico relataram, respectivamente, um aumento estatisticamente significativo de 24% no risco de câncer de próstata e um aumento não significativo de 17% no risco de câncer de próstata. A suplementação com ácido fólico de 1.000 a 2.500 μg / dia - as quantidades usadas em muitos dos testes de suplementos - resultaria em concentrações mais altas de folato sérico do que as obtidas com dietas ricas em folato derivado de alimentos. O segundo estudo não relatou aumento ou diminuição significativa na incidência total de câncer, câncer colorretal, outro câncer gastrointestinal, câncer geniturinário, câncer de pulmão ou neoplasias hematológicas em pessoas que consumiam suplementos de ácido fólico. Uma terceira meta-análise de suplementação limitada a relatar apenas a incidência de câncer colorretal mostrou que o tratamento com ácido fólico não foi associado ao risco de câncer colorretal.

Quimioterapia anti-folato

O folato é importante para células e tecidos que se dividem rapidamente. As células cancerosas se dividem rapidamente e os medicamentos que interferem no metabolismo do folato são usados ​​para tratar o câncer. O antifolato metotrexato é frequentemente usado para tratar o câncer porque inibe a produção do tetraidrofolato ativo (THF) a partir do diidrofolato inativo (DHF). No entanto, o metotrexato pode ser tóxico, produzindo efeitos colaterais como inflamação no trato digestivo que tornam a alimentação normalmente mais difícil. Foram notificados casos de depressão da medula óssea (induzindo leucopenia e trombocitopenia) e insuficiência renal e hepática agudas.

O ácido folínico , sob o nome de leucovorina , uma forma de folato (formil-THF), pode ajudar a "resgatar" ou reverter os efeitos tóxicos do metotrexato. Os suplementos de ácido fólico têm um papel pouco estabelecido na quimioterapia do câncer. O suplemento de ácido folínico em pessoas submetidas ao tratamento com metotrexato é fornecer às células de divisão menos rápida folato suficiente para manter as funções celulares normais. A quantidade de folato administrada é rapidamente esgotada pela divisão rápida das células (cancerosas), de modo que isso não anula os efeitos do metotrexato.

Problemas neurológicos

A conversão de homocisteína em metionina requer ácido fólico e vitamina B 12 . A homocisteína plasmática elevada e o baixo teor de folato estão associados a comprometimento cognitivo, demência e doença de Alzheimer. A suplementação da dieta com ácido fólico e vitamina B 12 reduz a homocisteína plasmática. No entanto, várias revisões relataram que a suplementação com ácido fólico sozinho ou em combinação com outras vitaminas B não evitou o desenvolvimento de comprometimento cognitivo nem retardou o declínio cognitivo.

Uma meta-análise de 2017 descobriu que o risco relativo de transtornos do espectro do autismo foi reduzido em 23% quando a dieta materna foi suplementada com ácido fólico durante a gravidez. A análise de subconjunto confirmou isso entre as populações asiáticas, europeias e americanas.

Algumas evidências associam a falta de folato à depressão clínica . Evidências limitadas de ensaios clínicos randomizados mostraram que o uso de ácido fólico além de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) pode ter benefícios. A pesquisa encontrou uma ligação entre a depressão e os baixos níveis de folato. Os mecanismos exactos envolvidos no desenvolvimento da esquizofrenia e da depressão não são totalmente claras, mas a folato bioactivo, metiltetrahidrofolato (5-MTHF), um alvo directo de doadores de metilo, tais como S-adenosilmetionina (SAMe), recicla os inactivos di-hidrobiopterina (BH 2 ) em tetrahidrobiopterina (BH 4 ), o cofator necessário em várias etapas da síntese de monoamina, incluindo a da dopamina . O BH 4 desempenha um papel regulador na neurotransmissão da monoamina e é necessário para mediar as ações da maioria dos antidepressivos. O 5-MTHF também desempenha papéis diretos e indiretos na metilação do DNA , síntese de NO 2 e metabolismo de um carbono.

Ácido fólico, B 12 e ferro

Uma interação complexa ocorre entre o ácido fólico, a vitamina B 12 e o ferro . A deficiência de ácido fólico ou vitamina B 12 pode mascarar a deficiência de ferro; portanto, quando tomados como suplementos dietéticos, os três precisam estar em equilíbrio.

Malária

Alguns estudos mostram que a suplementação de ácido fólico com ferro em crianças menores de cinco anos pode resultar em aumento da mortalidade devido à malária ; isso levou a Organização Mundial da Saúde a alterar suas políticas de suplementação de ácido fólico com ferro para crianças em áreas propensas à malária, como a Índia.

Metabolismo

A atividade biológica do folato no corpo depende da ação da di-hidrofolato redutase no fígado, que converte o folato em tetra - hidrofolato (THF). Esta ação é limitante da taxa em humanos, levando a concentrações elevadas de ácido fólico não metabolizado no sangue quando o consumo de suplementos dietéticos e alimentos fortificados se aproxima ou excede o nível de ingestão superior tolerável dos EUA de 1.000 μg por dia.

Biossíntese

Animais, incluindo humanos, não podem sintetizar folato e, portanto, devem obter folato de sua dieta. Todas as plantas e fungos e certos protozoários, bactérias e arquéias podem sintetizar folato de novo por meio de variações na mesma via biossintética . A molécula de folato é sintetizada a partir de pirofosfato de pterina, ácido para-aminobenzóico e glutamato por meio da ação da diidropteroato sintase e da diidrofolato sintase . A pterina, por sua vez, é derivada em uma série de etapas catalisadas enzimaticamente do trifosfato de guanosina (GTP), enquanto o ácido para-aminobenzóico é um produto da via do chiquimato .

Bioativação

Biotransformação de ácido fólico em ácidos folínicos onde R = para-aminobenzoato-glutamato.

Todas as funções biológicas do ácido fólico são realizadas pelo THF e seus derivados metilados . Portanto, o ácido fólico deve primeiro ser reduzido a THF. Essa redução de quatro elétrons ocorre em duas etapas químicas, ambas catalisadas pela mesma enzima, a diidrofolato redutase . O ácido fólico é primeiro reduzido a dihidrofolato e depois a tetrahidrofolato. Cada etapa consome uma molécula de NADPH ( derivada biossinteticamente da vitamina B 3 ) e produz uma molécula de NADP . Mecanicamente, o hidreto é transferido do NADPH para a posição C6 do anel de pteridina.

Um grupo metilo de um carbono (1C) é adicionada a tetra-hidrof através da acção de hidroximetiltransferase de serina (SHMT) para se obter 5,10-metilenotetra-hidrofolato (5,10-CH 2 -THF). Esta reação também consome serina e fosfato de piridoxal (PLP; vitamina B 6 ) e produz glicina e piridoxal . Uma segunda enzima, metilenotetrahidrofolato desidrogenase ( MTHFD2 ) oxida 5,10-metilenotetrahidrofolato em um cátion imínio que por sua vez é hidrolisado para produzir 5-formil-THF e 10-formil-THF . Esta série de reações usando o átomo de carbono β da serina como fonte de carbono fornece a maior parte das unidades de um carbono disponíveis para a célula.

Fontes alternativas de carbono incluem formato que, pela ação catalítica de formiato-tetra-hidrofolato ligase, adiciona uma unidade 1C ao THF para produzir 10-formil-THF. Glicina, histidina e sarcosina também podem contribuir diretamente para o pool 1C ligado ao THF.

Interferência de drogas

Vários medicamentos interferem na biossíntese do THF a partir do ácido fólico. Entre eles estão os antifolatos inibidores da diidrofolato redutase , como o antimicrobiano, o trimetoprim , o antiprotozoário, a pirimetamina e o quimioterápico metotrexato , e as sulfonamidas (inibidores competitivos do ácido 4-aminobenzóico nas reações da diidropteroato sintetase ).

O ácido valpróico , um dos medicamentos mais comumente prescritos para o tratamento da epilepsia, também usado para tratar certas condições psicológicas, como o transtorno bipolar, é um inibidor conhecido do ácido fólico e, como tal, demonstrou causar defeitos congênitos, incluindo defeitos do tubo neural. além de maior risco para crianças com comprometimento cognitivo e autismo. Há evidências de que o consumo de folato é protetor.

Função

A principal função do tetraidrofolato no metabolismo é transportar grupos de carbono único (isto é, um grupo metil , grupo metileno ou grupo formil ). Esses grupos de carbono podem ser transferidos para outras moléculas como parte da modificação ou biossíntese de uma variedade de moléculas biológicas. Os folatos são essenciais para a síntese de DNA , a modificação de DNA e RNA , a síntese de metionina a partir da homocisteína e várias outras reações químicas envolvidas no metabolismo celular. Essas reações são conhecidas coletivamente como metabolismo de um carbono mediado por folato.

Síntese de DNA

Os derivados de folato participam da biossíntese de purinas e pirimidinas.

O formil folato é necessário para duas das etapas da biossíntese do monofosfato de inosina , o precursor do GMP e AMP. Metilenotetrahidrofolato doa o centro C1 necessário para a biossíntese de dTMP (2'-desoxitimidina-5'-fosfato) a partir de dUMP (2'-desoxiuridina-5'-fosfato). A conversão é catalisada pela timidilato sintase .

Ativação de vitamina B 12

Diagrama esquemático simplificado do ciclo de folato metionina

O metil-THF converte a vitamina B 12 em metil-B 12 ( metilcobalamina ). Metil-B 12 converte a homocisteína, em uma reação catalisada pela homocisteína metiltransferase , em metionina . Um defeito na homocisteína metiltransferase ou uma deficiência de B 12 pode levar a uma chamada "armadilha de metila" do THF, na qual o THF se converte em metil-THF, causando uma deficiência de folato. Assim, uma deficiência de B 12 pode causar acúmulo de metil-THF, mimetizando a deficiência de folato.

Recomendações dietéticas

Por causa da diferença na biodisponibilidade entre o ácido fólico suplementado e as diferentes formas de folato encontradas nos alimentos, o sistema equivalente de folato na dieta (DFE) foi estabelecido. Um DFE é definido como 1 μg de folato dietético. 1 μg de suplemento de ácido fólico conta como 1,7 μg DFE. A razão para a diferença é que quando o ácido fólico é adicionado aos alimentos ou tomado como suplemento dietético com alimentos, ele é absorvido pelo menos 85%, enquanto apenas cerca de 50% do folato naturalmente presente nos alimentos é absorvido.

Recomendações nutricionais do National Institutes of Health (US)
(µg DFE por dia para RDA, µg ácido fólico para UL)
Era Bebês Crianças e adultos Mulheres grávidas Mulheres lactantes
(AI) ( UL ) (RDA) (UL) (RDA) (UL) (RDA) (UL)
0-6 meses 65 Nenhum definido - - - - - -
7-12 meses 80 Nenhum definido - - - - - -
1-3 anos - - 150 300 - - - -
4-8 anos - - 200 400 - - -  -
9–13 anos - - 300 600 - - - -
14-18 - - 400 800 600 800 500 800
Mais de 19 - - 400 1000 600 1000 500 1000

O Instituto de Medicina dos Estados Unidos define as necessidades médias estimadas (EARs), as doses dietéticas recomendadas (RDAs), as ingestões adequadas (AIs) e os níveis de ingestão superior toleráveis ​​(ULs) - coletivamente chamados de Ingestão dietética de referência (DRIs). A Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA) refere-se ao conjunto coletivo de informações como Valores de Referência Alimentares, com Ingestão de Referência da População (PRI) em vez de RDA e Requisito Médio em vez de EAR. AI e UL são definidos da mesma forma que nos Estados Unidos. Para mulheres e homens com mais de 18 anos, o PRI é estabelecido em 330 μg / dia. O PRI para gravidez é de 600 μg / dia, para lactação de 500 μg / dia. Para crianças de 1 a 17 anos, os PRIs aumentam com a idade de 120 para 270 μg / dia. Esses valores diferem um pouco dos RDAs dos EUA. O Valor de Referência da Dieta do Reino Unido para folato, estabelecido pelo Comitê de Aspectos Médicos da Política Alimentar e Nutricional em 1991, é de 200 μg / dia para adultos.

Segurança

O risco de toxicidade do ácido fólico é baixo, porque o folato é uma vitamina solúvel em água e é regularmente removido do corpo pela urina. Um problema potencial associado a altas doses de ácido fólico é que ele tem um efeito de mascaramento no diagnóstico de anemia perniciosa devido à deficiência de vitamina B 12 e pode até precipitar ou exacerbar a neuropatia em indivíduos com deficiência de vitamina B12. Esta evidência justificou o desenvolvimento de um UL para folato. Em geral, os ULs são definidos para vitaminas e minerais quando as evidências são suficientes. O UL adulto de 1.000 μg para folato (e menor para crianças) refere-se especificamente ao ácido fólico usado como suplemento, já que nenhum risco à saúde foi associado à alta ingestão de folato de fontes alimentares. A EFSA revisou a questão de segurança e concordou com os Estados Unidos que o UL fosse definido em 1.000 μg. O Instituto Nacional de Saúde e Nutrição do Japão definiu o UL adulto em 1.300 ou 1.400 μg, dependendo da idade.

Avaliações de ensaios clínicos que exigiam o consumo de ácido fólico a longo prazo em quantidades que excediam o UL levantaram preocupações. Quantidades excessivas derivadas de suplementos são mais preocupantes do que aquelas derivadas de fontes de alimentos naturais e a proporção relativa à vitamina B 12 pode ser um fator significativo nos efeitos adversos. Uma teoria é que o consumo de grandes quantidades de ácido fólico leva a quantidades detectáveis ​​de ácido fólico não metabolizado circulando no sangue porque a enzima diidrofolato redutase que converte o ácido fólico nas formas biologicamente ativas é limitante da taxa. A evidência de um efeito negativo do ácido fólico no sangue para a saúde não é consistente, e o ácido fólico não tem função cofator conhecida que aumentaria a probabilidade de um papel causal para a AF livre no desenvolvimento da doença. No entanto, o baixo nível de vitamina B 12 em combinação com a alta ingestão de ácido fólico, além do risco de neuropatia mencionado anteriormente, pareceu aumentar o risco de prejuízo cognitivo em idosos. O uso prolongado de suplementos dietéticos de ácido fólico em excesso de 1.000 μg / dia tem sido associado a um aumento no risco de câncer de próstata.

Rotulagem de alimentos

Para fins de rotulagem de alimentos e suplementos dietéticos nos EUA, a quantidade em uma porção é expressa como uma porcentagem do valor diário (% DV). Para fins de rotulagem de folato, 100% do valor diário foi de 400 μg. Na atualização de 27 de maio de 2016, ele foi mantido inalterado em 400 μg. A conformidade com os regulamentos de rotulagem atualizados foi exigida até 1º de janeiro de 2020 para fabricantes com US $ 10 milhões ou mais em vendas anuais de alimentos, e até 1º de janeiro de 2021 para fabricantes com menor volume de vendas de alimentos. Uma tabela dos antigos e novos valores diários para adultos é fornecida na Referência Diária Ingestão .

Os regulamentos da União Europeia exigem que os rótulos declarem energia, proteína, gordura, gordura saturada, carboidratos, açúcares e sal. Nutrientes voluntários podem ser mostrados se estiverem presentes em quantidades significativas. Em vez de valores diários, os valores são mostrados como porcentagem das entradas de referência (RIs). Para folato, 100% RI foi estabelecido em 200 μg em 2011.

Deficiência

A deficiência de folato pode ser causada por dietas não saudáveis ​​que não incluem vegetais suficientes e outros alimentos ricos em folato; doenças nas quais os folatos não são bem absorvidos pelo sistema digestivo (como doença de Crohn ou doença celíaca ); alguns distúrbios genéticos que afetam os níveis de folato; e certos medicamentos (como fenitoína, sulfassalazina ou trimetoprim-sulfametoxazol). A deficiência de folato é acelerada pelo consumo de álcool, possivelmente por interferência no transporte de folato.

A deficiência de folato pode levar a glossite , diarreia, depressão, confusão, anemia e tubo neural fetal e defeitos cerebrais. Outros sintomas incluem fadiga, cabelos grisalhos, feridas na boca, crescimento deficiente e língua inchada. A deficiência de folato é diagnosticada por meio da análise de um hemograma completo (CBC) e dos níveis plasmáticos de vitamina B 12 e folato. Um folato sérico de 3 μg / L ou menos indica deficiência. O nível de folato sérico reflete o status de folato, mas o nível de folato eritrocitário reflete melhor os estoques de tecido após a ingestão. Um nível de folato eritrocitário de 140 μg / L ou inferior indica um status inadequado de folato. O folato sérico reage mais rapidamente à ingestão de folato do que o folato eritrocitário.

Como a deficiência de folato limita a divisão celular, a eritropoiese (produção de glóbulos vermelhos) é prejudicada. Isso leva à anemia megaloblástica , que é caracterizada por glóbulos vermelhos grandes e imaturos. Esta patologia resulta de tentativas persistentemente frustradas de replicação normal de DNA, reparo de DNA e divisão celular, e produz eritrócitos anormalmente grandes chamados megaloblastos (e neutrófilos hipersegmentados) com citoplasma abundante capaz de síntese de RNA e proteína, mas com aglomeração e fragmentação da cromatina nuclear . Algumas dessas células grandes, embora imaturas (reticulócitos), são liberadas precocemente da medula óssea na tentativa de compensar a anemia. Tanto os adultos quanto as crianças precisam de ácido fólico para produzir glóbulos vermelhos e brancos normais e prevenir a anemia, que causa fadiga, fraqueza e incapacidade de concentração.

Níveis elevados de homocisteína sugerem deficiência de folato nos tecidos, mas a homocisteína também é afetada pela vitamina B 12 e vitamina B 6 , função renal e genética. Uma maneira de diferenciar entre a deficiência de folato e a deficiência de vitamina B 12 é testando os níveis de ácido metilmalônico (MMA). Os níveis normais de MMA indicam deficiência de folato e níveis de MMA elevados indicam vitamina B 12 deficiência. A deficiência de folato é tratada com ácido fólico oral suplementar de 400 a 1000 μg por dia. Este tratamento tem muito sucesso na reposição de tecidos, mesmo que a deficiência seja causada por má absorção. Pessoas com anemia megaloblástica precisam ser testadas para deficiência de vitamina B 12 antes do tratamento com ácido fólico, porque se a pessoa tem deficiência de vitamina B 12 , a suplementação de ácido fólico pode remover a anemia, mas também pode piorar os problemas neurológicos. A deficiência de cobalamina (vitamina B 12 ) pode levar à deficiência de folato, que, por sua vez, aumenta os níveis de homocisteína e pode resultar no desenvolvimento de doenças cardiovasculares ou defeitos congênitos.


Fontes

O Departamento de Agricultura dos Estados Unidos , Serviço de Pesquisa Agrícola mantém um banco de dados de composição de alimentos a partir do qual o conteúdo de folato em centenas de alimentos pode ser pesquisado conforme mostrado na tabela. A Food Fortification Initiative lista todos os países do mundo que realizam programas de fortificação e, dentro de cada país, quais nutrientes são adicionados a quais alimentos e se esses programas são voluntários ou obrigatórios. Nos Estados Unidos, a fortificação obrigatória de pães, cereais, farinhas, fubá, massas, arroz e outros produtos de grãos enriquecidos começou em janeiro de 1998. Em 21 de dezembro de 2018, 81 países exigiam fortificação de alimentos com uma ou mais vitaminas. A vitamina mais comumente fortificada - usada em 62 países - é o folato; o alimento mais comumente fortificado é a farinha de trigo, seguida pela farinha de milho e arroz. De país para país, as quantidades adicionadas de ácido fólico variam de 0,4 a 5,1 μg / 100 g, mas a grande maioria está em uma faixa mais estreita de 1,5 a 2,5 μg / 100 g. O folato encontrado naturalmente nos alimentos é suscetível à destruição devido ao cozimento em alta temperatura, especialmente na presença de alimentos e molhos ácidos. É solúvel em água e, portanto, pode ser perdido em alimentos fervidos em água. Para alimentos que são normalmente consumidos cozidos, os valores da tabela são para folato que ocorre naturalmente em alimentos cozidos.

Fontes vegetais Quantidade como
folato
(μg / 100 g)
Amendoim 246
Sementes de girassol 238
Lentilhas 181
Grão de bico 172
Espargos 149
Espinafre 146
Alface 136
Amendoim (torrado em óleo) 125
Soja 111
Brócolis 108
Nozes 98
Fontes vegetais Quantidade como
folato
(μg / 100 g)
Manteiga de amendoim 92
Avelãs 88
Abacate 81
Beterraba 80
Couve 65
Pão (não fortificado) 65
Repolho 46
pimentões vermelhos 46
Couve-flor 44
tofu 29
Batatas 28
Fontes animais Quantidade como
folato
(μg / 100 g)
Fígado de galinha 578
Fígado de vitela 331
Queijo 20-60
Ovos de galinha 44
Salmão 35
Frango 12
Carne 12
Carne de porco 8
Iogurte 8-11
Leite integral 5
Manteiga salgada 3

Fortificação de alimentos

A fortificação com ácido fólico é um processo em que o ácido fólico sintético é adicionado à farinha de trigo ou outros alimentos com a intenção de promover a saúde pública por meio do aumento dos níveis de folato no sangue na população. É usado porque é mais estável durante o processamento e armazenamento. Após a descoberta da ligação entre o ácido fólico insuficiente e defeitos do tubo neural , os governos e as organizações de saúde em todo o mundo fez recomendações sobre o ácido fólico suplementação para as mulheres que pretendem engravidar. Como o tubo neural fecha nas primeiras quatro semanas de gestação, muitas vezes antes que muitas mulheres sequer saibam que estão grávidas, muitos países decidiram implementar programas obrigatórios de fortificação de alimentos. Uma meta-análise da prevalência global de nascimentos com espinha bífida mostrou que, quando a fortificação obrigatória foi comparada a países com fortificação voluntária ou sem programa de fortificação, houve uma redução de 30% nos nascidos vivos com espinha bífida, com alguns países relatando um valor superior a 50% redução.

O ácido fólico é adicionado a produtos de grãos em mais de 80 países, como fortificação necessária ou voluntária, e esses produtos fortificados constituem uma fonte significativa de ingestão de folato pela população. A fortificação é polêmica, tendo sido levantadas questões relativas à liberdade individual, bem como às teorizadas questões de saúde descritas na seção Segurança. Nos EUA, existe a preocupação de que o governo federal ordene a fortificação, mas não forneça monitoramento de potenciais efeitos indesejáveis ​​da fortificação. A Food Fortification Initiative lista todos os países do mundo que realizam programas de fortificação e, dentro de cada país, quais nutrientes são adicionados a quais alimentos. A vitamina fortificada mais comumente obrigatória - em 62 países - é o folato; o alimento mais comumente fortificado é a farinha de trigo.

Austrália e Nova Zelândia

A Austrália e a Nova Zelândia concordaram conjuntamente com a fortificação da farinha de trigo por meio dos Food Standards Australia New Zealand em 2007. A exigência foi estabelecida em 135 µg de folato por 100 g de pão. A Austrália implementou o programa em 2009. A Nova Zelândia também planejava fortificar o pão (excluindo variedades orgânicas e sem fermento) a partir de 2009, mas optou por esperar até que mais pesquisas fossem feitas. A Associação de Padeiros e o Partido Verde se opuseram à fortificação obrigatória, descrevendo-a como "medicamento em massa". A ministra da Segurança Alimentar, Kate Wilkinson, revisou a decisão de fortificar em julho de 2009, citando como razões para se opor às alegações de ligações entre o consumo excessivo de folato com o aumento do risco de câncer. Em 2012, o programa de fortificação obrigatória atrasado foi revogado e substituído por um programa voluntário, com a esperança de atingir uma meta de fortificação de pão de 50%.

Canadá

Os esforços canadenses de saúde pública se concentraram na promoção da conscientização sobre a importância da suplementação de ácido fólico para todas as mulheres em idade reprodutiva e na redução das desigualdades socioeconômicas, fornecendo suporte prático de ácido fólico a grupos vulneráveis ​​de mulheres. A fortificação de alimentos com ácido fólico tornou-se obrigatória em 1998, com a fortificação de 150 µg de ácido fólico por 100 gramas de farinha enriquecida e grãos de cereais não cozidos . Os resultados da fortificação com ácido fólico na taxa de defeitos do tubo neural no Canadá foram positivos, mostrando uma redução de 46% na prevalência de DTNs; a magnitude da redução foi proporcional à taxa de prefortificação de DTNs, essencialmente removendo as variações geográficas nas taxas de DTNs observadas no Canadá antes da fortificação.

Reino Unido

Embora a Food Standards Agency recomende a fortificação com ácido fólico e a farinha de trigo seja fortificada com ferro, a fortificação da farinha de trigo com ácido fólico é permitida voluntariamente, em vez de exigida. Uma revisão de 2018 por autores sediados no Reino Unido recomendou fortemente que a fortificação obrigatória fosse reconsiderada como um meio de reduzir o risco de defeitos do tubo neural.

Estados Unidos

Nos Estados Unidos e em muitos outros países, a farinha de trigo é fortificada com ácido fólico; alguns países também enriquecem a farinha de milho e o arroz.

Em 1996, a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos publicou regulamentações exigindo a adição de ácido fólico a pães enriquecidos, cereais, farinhas, farinhas de milho, massas, arroz e outros produtos de grãos. Essa decisão entrou em vigor em 1º de janeiro de 1998 e tinha como objetivo específico reduzir o risco de defeitos congênitos do tubo neural em recém-nascidos. Houve preocupações expressas de que a quantidade de folato adicionada era insuficiente.

Esperava-se que o programa de fortificação aumentasse o nível de ingestão de ácido fólico de uma pessoa em 70-130 µg / dia; no entanto, um aumento de quase o dobro desse valor foi realmente observado. Isso pode ser devido ao fato de que muitos alimentos são fortificados em 160–175% sobre a quantidade necessária. Grande parte da população idosa toma suplementos que adicionam 400 µg à ingestão diária de ácido fólico. Isso é uma preocupação porque 70-80% da população tem níveis detectáveis ​​de ácido fólico não metabolizado no sangue , uma consequência da suplementação e fortificação com ácido fólico. No entanto, nas concentrações sanguíneas alcançadas por meio da fortificação de alimentos, o ácido fólico não tem função cofator conhecida que aumentaria a probabilidade de um papel causal para AF livre no desenvolvimento da doença.

O Centro Nacional de Estatísticas de Saúde dos EUA realiza a Pesquisa Nacional de Exame de Saúde e Nutrição (NHANES) semestral para avaliar a saúde e o estado nutricional de adultos e crianças nos Estados Unidos. Alguns resultados são relatados como What We Eat In America. A pesquisa de 2013-2014 relatou que, para adultos com 20 anos ou mais, os homens consumiram uma média de 249 μg / dia de folato dos alimentos mais 207 μg / dia de ácido fólico do consumo de alimentos fortificados, para um total combinado de 601 μg / dia de equivalentes de folato na dieta (DFEs porque cada micrograma de ácido fólico conta como 1,7 μg de folato alimentar). Para as mulheres, os valores são 199, 153 e 459 μg / dia, respectivamente. Isso significa que a fortificação levou a um aumento maior na ingestão de ácido fólico do que o projetado inicialmente, e que mais da metade dos adultos está consumindo mais do que a RDA de 400 μg (como DFEs). Mesmo assim, menos da metade das mulheres grávidas está excedendo a RDA de gravidez de 600 μg / dia.

Antes da fortificação com ácido fólico, cerca de 4.100 gestações eram afetadas por um defeito do tubo neural a cada ano nos Estados Unidos. Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças relataram em 2015 que, desde a adição de ácido fólico em alimentos à base de grãos, conforme exigido pelo FDA, a taxa de defeitos do tubo neural caiu 35%. Isso se traduz em uma economia anual nos custos diretos totais de aproximadamente US $ 508 milhões para os nascimentos afetados por DTN que foram evitados.

Em 2018, era o 105º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 7  milhões de prescrições.

História

Na década de 1920, os cientistas acreditavam que a deficiência de folato e a anemia eram a mesma condição. Em 1931, a pesquisadora Lucy Wills fez uma observação importante que levou à identificação do folato como o nutriente necessário para prevenir a anemia durante a gravidez. Wills demonstrou que a anemia pode ser revertida com levedura de cerveja . No final da década de 1930, o folato foi identificado como a substância corretiva na levedura de cerveja. Foi isolado pela primeira vez por extração de folhas de espinafre por Herschel K. Mitchell , Esmond E. Snell e Roger J. Williams em 1941. O termo "fólico" vem da palavra latina folium (que significa folha) porque foi encontrado no escuro -vegetais de folhas verdes. Nomes históricos incluem L.casei , fator vitamina B c após pesquisa feita em pintos e vitamina M após pesquisa feita em macacos.

Bob Stokstad isolou a forma cristalina pura em 1943 e foi capaz de determinar sua estrutura química enquanto trabalhava nos Laboratórios Lederle da American Cyanamid Company. Este projeto de pesquisa histórica, de obtenção do ácido fólico em uma forma cristalina pura em 1945, foi realizado pela equipe denominada "meninos do ácido fólico", sob a supervisão e orientação do Diretor de Pesquisa Dr. Yellapragada Subbarow , no Laboratório Lederle, em Pearl River, NY. Essa pesquisa posteriormente levou à síntese do antifolato aminopterina , que foi usado para tratar a leucemia infantil por Sidney Farber em 1948.

Nas décadas de 1950 e 1960, os cientistas começaram a descobrir os mecanismos bioquímicos de ação do folato. Em 1960, os pesquisadores relacionaram a deficiência de folato ao risco de defeitos do tubo neural. No final da década de 1990, os governos dos Estados Unidos e do Canadá decidiram que, apesar dos programas de educação pública e da disponibilidade de suplementos de ácido fólico, ainda havia um desafio para as mulheres em idade fértil de atender às recomendações diárias de folato, que foi quando esses dois países implementaram programas de fortificação com folato. Em dezembro de 2018, 62 países exigiam a fortificação de alimentos com ácido fólico.

Animais

Os veterinários podem testar cães e gatos se houver indicação de risco de deficiência de folato. Gatos com insuficiência pancreática exócrina, mais do que cães, podem ter folato sérico baixo. Em raças de cães com risco de fenda labial e fenda palatina, a suplementação com ácido fólico na dieta diminuiu significativamente a incidência.

Veja também

Referências

links externos

  • "Ácido Fólico" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
Links de bioquímica