Doença de Fabry - Fabry disease

Doença de Fabry
Outros nomes Doença de Fabry, doença de Anderson-Fabry, angioqueratoma corporis diffusum, deficiência de alfa-galactosidase A
PBB Protein GLA image.jpg
Alfa galactosidase - a proteína deficiente na doença de Fabry
Pronúncia
Especialidade Endocrinologia, cardiologia, nefrologia, dermatologia
Complicações Insuficiência cardíaca , ritmos cardíacos anormais
Início usual Infância
Causas Genético
Método de diagnóstico Ensaio de atividade enzimática, teste genético
Diagnóstico diferencial Cardiomiopatia hipertrófica
Tratamento Substituição de enzima

A doença de Fabry , também conhecida como doença de Anderson-Fabry , é uma doença genética rara que pode afetar muitas partes do corpo, incluindo rins , coração e pele . A doença de Fabry faz parte de um grupo de doenças conhecidas como doenças de armazenamento lisossomal . A mutação genética que causa a doença de Fabry interfere na função de uma enzima que processa biomoléculas conhecidas como esfingolipídios , fazendo com que essas substâncias se acumulem nas paredes dos vasos sanguíneos e outros órgãos. Ele é herdado de forma vinculada ao X.

A doença de Fabry às vezes é diagnosticada por meio de um exame de sangue que mede a atividade da enzima afetada chamada alfa-galactosidase , mas o teste genético também é usado, principalmente em mulheres.

O tratamento para a doença de Fabry varia de acordo com os órgãos afetados pela doença, e a causa subjacente pode ser resolvida substituindo a enzima que está faltando.

As primeiras descrições da condição foram feitas simultaneamente pelo dermatologista Johannes Fabry e pelo cirurgião William Anderson em 1898.

sinais e sintomas

Padrão corneano bilateral, semelhante a verticilo, de linhas de cor creme em uma pessoa com doença de Fabry
Angioceratoma, uma manifestação cutânea comum na doença de Fabry

Os sintomas são tipicamente experimentados pela primeira vez na primeira infância e podem ser muito difíceis de entender; a raridade da doença de Fabry para muitos médicos às vezes leva a diagnósticos errados. As manifestações da doença geralmente aumentam em número e gravidade à medida que o indivíduo envelhece.

Dor

Dor no corpo inteiro ou localizada nas extremidades (conhecida como acroparestesia ) ou no trato gastrointestinal (GI) é comum em pacientes com doença de Fabry. Essa dor pode aumentar com o tempo. Acredita- se que essa acroparestesia esteja relacionada ao dano às fibras nervosas periféricas que transmitem a dor. A dor do trato gastrointestinal é provavelmente causada pelo acúmulo de lipídios na pequena vasculatura do trato gastrointestinal, que obstrui o fluxo sanguíneo e causa dor.

Rim

As complicações renais são efeitos comuns e graves da doença; doença renal crônica e insuficiência renal podem piorar ao longo da vida. A presença de proteínas na urina (que causa espuma na urina) costuma ser o primeiro sinal de envolvimento renal. A insuficiência renal em estágio final em pessoas com doença de Fabry geralmente ocorre na terceira década de vida e é uma causa comum de morte devido à doença.

Coração

A doença de Fabry pode afetar o coração de várias maneiras. O acúmulo de esfingolipídeos nas células do músculo cardíaco causa espessamento anormal do músculo cardíaco ou hipertrofia . Essa hipertrofia pode fazer com que o músculo cardíaco fique anormalmente rígido e incapaz de relaxar, levando a uma cardiomiopatia restritiva que causa falta de ar .

A doença de Fabry também pode afetar a maneira como o coração conduz impulsos elétricos , levando a ritmos cardíacos anormalmente lentos , como bloqueio cardíaco total , e ritmos cardíacos anormalmente rápidos, como taquicardia ventricular . Esses ritmos cardíacos anormais podem causar desmaios, palpitações ou até morte cardíaca súbita .

Os esfingolipídeos também podem se acumular dentro das válvulas cardíacas , engrossando as válvulas e afetando a maneira como abrem e fecham. Se for grave, pode causar vazamento nas válvulas ( regurgitação ) ou restringir o fluxo de sangue para frente ( estenose ). As válvulas aórtica e mitral são mais comumente afetadas do que as válvulas do lado direito do coração .

Pele

Os angioceratomas ( pápulas minúsculas e indolores que podem aparecer em qualquer região do corpo, mas são predominantes nas coxas, ao redor do umbigo, nádegas, abdômen inferior e virilha) são comuns.

A anidrose (falta de suor) é um sintoma comum e, menos comumente, a hiperidrose (suor excessivo).

Além disso, os pacientes podem apresentar sintomas semelhantes aos da doença de Raynaud com neuropatia (em particular, dor em queimação nas extremidades).

O envolvimento ocular pode estar presente mostrando córnea verticilada (também conhecida como ceratopatia por vórtice), ou seja, turvação das córneas. A ceratopatia pode ser a característica de apresentação em pacientes assintomáticos e deve ser diferenciada de outras causas de ceratopatia por vórtice (por exemplo, deposição de medicamento na córnea). Este turvamento não afeta a visão.

Outros achados oculares podem incluir anormalidades vasculares da conjuntiva e da retina e catarata tipo raio anterior / posterior. A redução visual dessas manifestações é incomum.

Outras manifestações

Fadiga , neuropatia (em particular, dor em queimação nas extremidades, mãos e pés vermelhos), efeitos cerebrovasculares que levam a um aumento do risco de acidente vascular cerebral - acidentes vasculares cerebrais precoces, principalmente zumbido do sistema vertebrobasilar (zumbido nos ouvidos), vertigem , náusea, incapacidade de ganho de peso, desequilíbrios químicos e diarreia são outros sintomas comuns.

Causas

A doença de Fabry é causada por uma sequência de DNA (gene) que não está funcionando como deveria. Uma pessoa que herda este gene não tem suficiente de uma enzima de funcionamento conhecido como alfa-galactosidase A . A falta de alfa-galactosidase leva à doença de Fabry. Uma deficiência de alfa galactosidase A (a-GAL A, codificada por GLA ) devido à mutação faz com que um glicolipídeo conhecido como globotriaosilceramida (abreviado como Gb3, GL-3 ou ceramida trihexosídeo) se acumule dentro dos vasos sanguíneos , outros tecidos e órgãos . Esse acúmulo leva ao comprometimento de suas funções adequadas.

As mutações de DNA que causam a doença são recessivas ligadas ao X com penetrância incompleta em mulheres heterozigotas. A condição afeta homens hemizigóticos (ou seja, todos os homens não intersexuais), bem como homozigotos e, em muitos casos, mulheres heterozigotas . Enquanto os homens geralmente apresentam sintomas graves, as mulheres podem variar de ser assintomáticas a ter sintomas graves. Uma nova pesquisa sugere que muitas mulheres sofrem de sintomas graves, que vão desde cataratas precoces ou derrames até problemas cardíacos hipertróficos no ventrículo esquerdo e insuficiência renal. Acredita-se que essa variabilidade seja devida aos padrões de inativação do X durante o desenvolvimento embrionário da fêmea.

Mecanismo

A doença de Fabry é uma doença hereditária de armazenamento lisossomal causada por uma deficiência de alfa-galactosidase A. Essa deficiência enzimática é resultado de um acúmulo de glicoesfingolipídios encontrados nos lisossomas e na maioria dos tipos de células e tecidos, o que a leva a ser considerada um multissistema doença. As indicações incluem crises dolorosas, angioceratomas, distrofia corneana e hipohidrose. Em casos graves, há envolvimento renal, cerebrovascular e cardíaco e é predominantemente responsável pela mortalidade prematura em pacientes com Fabry. A doença de Fabry é ligada ao X e se manifesta principalmente em homens homozigotos, mas também em mulheres heterozigotas . O envolvimento cardíaco é recorrente em pacientes com Fabry. Os pacientes desenvolveram cardiomiopatia hipertrófica , arritmias , anormalidades de condução e anormalidades valvulares. A atividade deficiente da alfa-galactosidase lisossomal resulta no acúmulo progressivo de globotriaosilceramida (GL-3) dentro dos lisossomas, que se acredita desencadear uma cascata de eventos celulares. A demonstração de deficiência marcada de alfa-galactosidase é o método conclusivo para o diagnóstico em homens homozigotos. Pode ser detectado em mulheres heterozigotas, mas geralmente é inconclusivo devido à inativação aleatória do cromossomo X, portanto, o teste molecular ( genotipagem ) de mulheres é obrigatório.

Diagnóstico

A doença de Fabry é suspeitada com base na apresentação clínica do indivíduo e pode ser diagnosticada por um ensaio enzimático (geralmente feito em leucócitos ) para medir o nível de atividade da alfa-galactosidase. Um ensaio enzimático não é confiável para o diagnóstico de doenças em mulheres devido à natureza aleatória da inativação do X. A análise genética molecular do gene GLA é o método mais preciso de diagnóstico em mulheres, particularmente se as mutações já foram identificadas em membros da família do sexo masculino. Muitas mutações causadoras de doenças foram observadas. A biópsia renal também pode ser sugestiva de doença de Fabry se for observado acúmulo excessivo de lipídios. Os pediatras, assim como os internistas, costumam diagnosticar erroneamente a doença de Fabry. Todos os membros da família imediata e estendida na mesma família têm a mesma mutação familiar, portanto, se um membro de uma família tem uma análise de sequência de DNA realizada, outros membros da família podem ser diagnosticados realizando uma análise de sequência direcionada em vez de testar o gene inteiro . O sequenciamento direcionado é mais rápido e mais barato de executar. Um estudo relatou que para cada primeiro diagnóstico em uma família, em média, mais cinco membros da família (imediato e extenso) também são diagnosticados.

A ressonância magnética é precisa no acesso à massa e espessura do ventrículo esquerdo e à hipertrofia. O realce tardio com gadolínio mostra aumento do sinal da parede média na parede ínfero-lateral da base do ventrículo esquerdo, geralmente no ventrículo não hipertrófico. A imagem ponderada em T1 pode mostrar baixo sinal de T1 devido ao armazenamento de esfingolipídios no coração, mesmo sem hipertrofia ventricular em 40% dos afetados pela doença. Assim, a ressonância magnética é uma forma útil de diagnosticar a doença precocemente. O sinal T2 está aumentado na inflamação e edema.

Tratamento

Os tratamentos disponíveis para a doença de Fabry podem ser divididos em terapias que visam corrigir o problema subjacente da diminuição da atividade da enzima alfa galactosidase A e, assim, reduzir o risco de danos aos órgãos, e terapias para melhorar os sintomas e a expectativa de vida, uma vez que o dano ao órgão já tenha ocorrido .

Terapia de reposição enzimática

A terapia de reposição enzimática é projetada para fornecer a enzima que falta ao paciente como resultado de um mau funcionamento genético. Este tratamento não é uma cura, mas pode prevenir parcialmente a progressão da doença e, potencialmente, reverter alguns sintomas.

A empresa farmacêutica Shire fabrica agalsidase alfa (que difere na estrutura de suas cadeias laterais de oligossacarídeos ) sob a marca Replagal como um tratamento para a doença de Fabry e recebeu aprovação de comercialização na UE em 2001. A aprovação do FDA foi aplicada para os Estados Unidos . No entanto, a Shire retirou seu pedido de aprovação nos Estados Unidos em 2012, citando que a agência exigirá ensaios clínicos adicionais antes da aprovação.

O primeiro tratamento para a doença de Fabry a ser aprovado pelo FDA dos EUA foi o Fabrazyme (agalsidase beta ou alfa-galactosidase) em 2003, licenciado pela Genzyme Corporation. O medicamento é caro - em 2012, o custo anual do Fabrazyme era de cerca de US $ 200.000 por paciente, o que é inacessível para muitos pacientes em todo o mundo sem recursos ou seguro suficientes. A infusão da preparação enzimática parece ser bem tolerada e eficaz na catabolização dos depósitos lipídicos.

Clinicamente, os dois produtos são geralmente considerados semelhantes em eficácia. Ambos estão disponíveis na Europa e em muitas outras partes do mundo, mas os custos do tratamento permanecem muito altos. Embora cada vez mais evidências mostrem que a terapia enzimática de longo prazo pode interromper a progressão da doença, a importância das terapias adjuvantes deve ser enfatizada e a possibilidade de desenvolver uma terapia oral impulsiona a pesquisa sobre acompanhantes específicos do local ativo.

Além desses medicamentos, está em fase de testes clínicos um tratamento de terapia gênica, com tecnologia licenciada para a AvroBio. Outros tratamentos em pesquisa incluem: ERT à base de plantas da Protalix, terapia de redução de substrato da Sanofi-Genzyme, ERT bio-melhor da Codexis e uma solução de edição de genes da Sangamo .

Tratamento específico para órgãos

A dor associada à doença de Fabry pode ser parcialmente aliviada pela terapia de reposição enzimática em alguns pacientes, mas os regimes de controle da dor também podem incluir analgésicos , anticonvulsivantes e antiinflamatórios não esteroidais , embora estes últimos sejam geralmente evitados na doença renal. A insuficiência renal observada em algumas pessoas com doença de Fabry às vezes requer hemodiálise . As complicações cardíacas da doença de Fabry incluem ritmos cardíacos anormais , que podem exigir um marca - passo ou cardioversor-desfibrilador implantável , enquanto a cardiomiopatia restritiva freqüentemente observada pode exigir diuréticos .

Prognóstico

A expectativa de vida com a doença de Fabry para homens era de 58,2 anos, em comparação com 74,7 anos na população em geral, e para mulheres, 75,4 anos em comparação com 80,0 anos na população em geral, de acordo com dados de registro de 2001 a 2008. A causa mais comum de morte foi doenças cardiovasculares, e a maioria deles havia recebido substituições renais.

Epidemiologia

A doença de Fabry é panétnica, mas, devido à sua raridade, é difícil determinar uma frequência precisa da doença. As incidências relatadas, variando de uma em 476.000 a uma em 117.000 na população em geral, podem subestimar em grande parte a verdadeira prevalência. Iniciativas de triagem neonatal encontraram uma prevalência inesperadamente alta da doença, tão alta quanto um em cerca de 3.100 recém-nascidos na Itália e identificaram uma frequência surpreendentemente alta de recém-nascidos do sexo masculino em torno de um em 1.500 em Taiwan.

Pesquisar

  • Terapia de reposição enzimática: substituição da enzima ausente para limpar os lipídios (GL-3) das células
  • Inibição da síntese de substrato, também chamada de terapia de redução de substrato: inibe a produção do lipídio (GL-3) que se acumula nas células
  • Terapia de acompanhantes: usa drogas de moléculas pequenas que se ligam à enzima defeituosa e a estabilizam para aumentar a atividade enzimática e aumentar a função celular
  • Edição de genes: tecnologia que pode potencialmente cortar e consertar um gene quebrado em uma célula
  • Terapia genética: modifica geneticamente as células afetadas para produzir a enzima ausente.

História

A doença de Fabry foi descrita pela primeira vez pelo dermatologista Johannes Fabry e pelo cirurgião William Anderson de forma independente em 1898. Foi reconhecido como sendo devido ao armazenamento anormal de lipídios em 1952. Na década de 1960, o padrão de herança foi estabelecido como sendo ligado ao X, bem como o defeito molecular responsável por causar o acúmulo de glicolipídios.

Ken Hashimoto publicou seu artigo clássico sobre as descobertas do microscópio eletrônico na doença de Fabry em 1965.

O primeiro tratamento específico para a doença de Fabry foi aprovado em 2001.

Sociedade e cultura

  • House (" Epic Fail ", temporada seis, episódio três) centra-se em um paciente com a doença de Fabry.
  • Scrubs ("My Catalyst", terceira temporada, episódio 12) apresenta um diagnóstico de doença de Fabry.
  • Crossing Jordan ("Não há lugar como a casa", segunda temporada, episódio um) apresenta um paciente que morreu sofrendo de doença de Fabry.
  • The Village (drama coreano): "O Segredo de Achiara" apresenta as filhas de um estuprador em série que se encontram porque compartilham a doença de Fabry.
  • Doutor John (drama coreano): No episódio dois, um prisioneiro é diagnosticado com a doença de Fabry.
  • Em Lincoln Rhyme: Hunt for the Bone Collector , um imitador do Bone Collector tem a doença de Fabry e leva Galafold , o que permite aos detetives descobrirem sua identidade.
  • Partners for Justice 2 (drama coreano), apresenta o Doutor K, que sofria da doença de Fabry.

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos

Classificação
Fontes externas