Endofenótipo - Endophenotype
Em epidemiologia genética , endofenótipo (ou fenótipo intermediário ) é um termo usado para separar os sintomas comportamentais em fenótipos mais estáveis com uma conexão genética clara . O conceito foi cunhado por Bernard John e Kenneth R. Lewis em um artigo de 1966 que tentava explicar a distribuição geográfica dos gafanhotos . Eles alegaram que a distribuição geográfica particular não poderia ser explicada pelo "exofenótipo" óbvio e externo dos gafanhotos, mas sim pelo seu "endofenótipo" microscópico e interno.
O próximo uso importante do termo foi na genética psiquiátrica , para preencher a lacuna entre a apresentação de sintomas de alto nível e a variabilidade genética de baixo nível, como polimorfismos de nucleotídeo único . Portanto, é mais aplicável a doenças mais hereditárias, como transtorno bipolar e esquizofrenia. Desde então, o conceito se expandiu para muitos outros campos, como o estudo do TDAH , dependência , doença de Alzheimer , obesidade e fibrose cística . Alguns outros termos que têm um significado semelhante, mas não enfatizam tanto a conexão genética, são "fenótipo intermediário", " marcador biológico"," traço subclínico "," marcador de vulnerabilidade "e" marcador cognitivo ". A força de um endofenótipo é sua capacidade de diferenciar entre diagnósticos potenciais que apresentam sintomas semelhantes.
Definição
Na pesquisa em psiquiatria, os critérios aceitos que um biomarcador deve cumprir para ser chamado de endofenótipo incluem:
- Um endofenótipo deve segregar com doença na população.
- Um endofenótipo deve ser hereditário.
- Um endofenótipo não deve ser dependente do estado (isto é, se manifesta se a doença está ativa ou em remissão). [Este é um critério discutível. Por que não podemos usar endofenótipo dependente de estado? Não faz sentido.]
- Um endofenótipo deve co-segregar com doença dentro das famílias.
- Um endofenótipo deve estar presente em uma taxa mais alta nas famílias afetadas do que na população.
- Um endofenótipo deve ser passível de medição confiável e ser específico para a doença de interesse.
Para esquizofrenia
No caso da esquizofrenia , o sintoma evidente pode ser uma psicose , mas os fenótipos subjacentes são, por exemplo, uma falta de proteção sensorial e um declínio na memória de trabalho . Ambas as características têm um claro componente genético e podem, portanto, ser chamadas de endofenótipos. Um forte candidato ao endofenótipo da esquizofrenia é a inibição do pré - pulso , a capacidade de inibir a reação a estímulos surpreendentes. No entanto, vários outros endofenótipos relacionados à tarefa têm sido propostos para esquizofrenia, e até mesmo medidas de repouso extraídas do EEG , como potência das bandas de frequência e microestados de EEG.
Endofenótipos são déficits quantitativos semelhantes a traços que são tipicamente avaliados por métodos laboratoriais, em vez de observação clínica.
Os quatro critérios principais para um endofenótipo são que ele está presente em probandos com o transtorno, que não é relacionado ao estado (ou seja, não ocorre apenas durante episódios clínicos), mas em vez disso está presente no início do curso da doença e durante períodos de remissão, que é observada em membros da família não afetados em uma taxa mais elevada do que na população em geral, e que é hereditária.
Alguns genes distintos que podem estar subjacentes a certos traços endofenotípicos na esquizofrenia incluem:
- RELN - codificação da proteína reelin regulada negativamente no cérebro dos pacientes. Em um estudo de 2008, suas variantes foram associadas ao desempenho em testes de memória operacional verbal e visual nas famílias nucleares dos sofredores.
- O FABP7 , que codifica a proteína 7 de ligação aos ácidos graxos (cérebro) , um SNP do qual foi associado à esquizofrenia em um estudo de 2008, também está ligado à inibição do pré - pulso em camundongos. Ainda é incerto se a descoberta será replicada para pacientes humanos.
- CHRNA7 , que codifica a subunidade alfa7 do receptor nicotínico neuronal de acetilcolina. Os receptores contendo alfa7 são conhecidos por melhorar a inibição do pré-pulso, os estados pré-atento e atento.
Para transtorno bipolar
No transtorno bipolar , um endofenótipo comumente identificado é um déficit na marcação de emoções faciais , que é encontrado tanto em indivíduos com transtorno bipolar quanto em indivíduos que estão "em risco" (isto é, têm um parente de primeiro grau com transtorno bipolar). Usando ressonância magnética , esta endofenótipo tem sido associada a uma disfunção na dorsolateral e ventrolateral córtex pré-frontal , córtex cingulado anterior , corpo estriado , e amígdala . Foi descoberto que um polimorfismo no gene CACNA1C que codifica o canal de cálcio dependente de voltagem Ca v 1.2 está associado a déficits no reconhecimento de emoção facial.
Por suicídio
O conceito de endofenótipo também foi usado em estudos de suicídio . As características de personalidade podem ser vistas como endofenótipos que podem exercer um efeito de diátese sobre a suscetibilidade de um indivíduo ao comportamento suicida. Embora a identificação exata desses endofenótipos seja controversa, certos traços como impulsividade e agressão são fatores de risco comumente citados. Uma dessas bases genéticas para um desses endofenótipos de risco foi sugerida em 2007 como sendo o gene que codifica o receptor da serotonina 5-HT 1B , conhecido por ser relevante em comportamentos agressivos.