Echinocandin - Echinocandin

As equinocandinas são uma classe de drogas antifúngicas que inibem a síntese de β-glucano na parede celular do fungo por meio da inibição não competitiva da enzima 1,3-β glucano sintase . A classe foi chamada de " penicilina dos antifúngicos", juntamente com as papulacandinas relacionadas , pois seu mecanismo de ação se assemelha ao da penicilina nas bactérias. Os β-glucanos são polímeros de carboidratos reticulados com outros componentes da parede celular fúngica, o equivalente fúngico ao peptidoglicano bacteriano . Caspofungina , micafungina e anidulafungina são derivados semi-sintéticos da equinocandina com uso clínico limitado devido à sua solubilidade, espectro antifúngico e propriedades farmacocinéticas.

Usos médicos

Os medicamentos e os candidatos a medicamentos nesta classe são fungicidas contra algumas leveduras (a maioria das espécies de Candida , mas não de Cryptococcus , Trichosporon e Rhodotorula ). As equinocandinas também apresentam atividade contra biofilmes de Candida , especialmente em atividade sinérgica com anfotericina B e atividade aditiva com fluconazol. As equinocandinas são fungistáticas contra alguns fungos ( Aspergillus , mas não Fusarium e Rhizopus ) e modestamente ou minimamente ativas contra fungos dimórficos ( Blastomyces e Histoplasma ). Eles têm alguma atividade contra os esporos do fungo Pneumocystis jirovecii , anteriormente conhecido como Pneumocystis carinii . A caspofungina é usada no tratamento da neutropenia febril e como terapia de "resgate" para o tratamento da aspergilose invasiva. A micafungina é usada como profilaxia contra infecções por Candida em pacientes com transplante de células-tronco hematopoéticas.

Efeitos colaterais

Todos os três agentes são bem tolerados, sendo os efeitos adversos mais comuns febre, erupção cutânea, náusea e flebite no local da infusão. Eles também podem causar uma reação semelhante à histamina (rubor) quando infundidos muito rapidamente. A toxicidade é incomum. Seu uso tem sido associado a níveis elevados de aminotransferases e fosfatase alcalina.

Química

As equinocandinas atualmente usadas clinicamente são pneumocandinas semissintéticas, que são quimicamente lipopeptídeos por natureza, consistindo em grandes hexapeptoides cíclicos. A caspofungina, a micafungina e a anidulafungina são antibióticos hexapeptídicos cíclicos semelhantes ligados a cadeias de ácido graxo acil N-ligadas por muito tempo modificadas. As cadeias atuam como âncoras na membrana da célula fúngica para facilitar a atividade antifúngica. Devido à sua biodisponibilidade oral limitada, as equinocandinas são administradas por infusão intravenosa.

Mecanismo de ação

As equinocandinas inibem de forma não competitiva o complexo da enzima beta-1,3-D-glucano sintase em fungos suscetíveis a perturbar a síntese de glucano nas células fúngicas. A destruição do beta-glucano impede a resistência às forças osmóticas, o que leva à lise celular. Eles têm atividade fungistática contra espécies de Aspergillus . e atividade fungicida contra a maioria dos Candida spp., incluindo cepas que são resistentes ao fluconazol. Modelos in vitro e de camundongo mostram que as equinocandinas também podem aumentar as respostas imunes do hospedeiro ao expor epítopos beta-glucana altamente antigênicos que podem acelerar o reconhecimento celular do hospedeiro e as respostas inflamatórias.

Resistência

A resistência à equinocandina é rara entre Candida spp. No entanto, estudos de caso mostraram alguma resistência em C. albicans , C. glabrata , C. lusitaniae , C. tropicalis e C. parapsilosis . Os padrões de resistência incluem alterações na glucano sintase (complexo Fks1-Fks2), superexpressão de bombas de efluxo, fortalecimento da parede celular por aumento da produção de quitina, regulação positiva das vias de resposta ao estresse e desregulação das vias de reparo de incompatibilidade. Além disso, algumas espécies e cepas de Candida spp. e Aspergillus spp. apresentam um "efeito paradoxal", ou seja, são suscetíveis a baixas concentrações, mas resistentes a altas concentrações em estudos de microdiluição em caldo.

Várias leveduras não candidais, por exemplo, Cryptococcus , Trichosporon , Rhodotorula e Blastoschizomyces e fungos filamentosos como Fusarium , zigomicetos e Scedosporium são frequentemente resistentes a equinocandinas.y As equinocandinas têm fraca atividade in vitro (uma concentração inibitória mínima elevada) e muito pouca eficácia clínica contra Histoplasma , Blastomyces e Coccidioides , especialmente suas formas de levedura.

Farmacocinética

Devido ao grande peso molecular das equinocandinas, elas apresentam baixa biodisponibilidade oral e são administradas por infusão intravenosa. Além disso, suas grandes estruturas limitam a penetração no líquido cefalorraquidiano, na urina e nos olhos. No plasma, as equinocandinas têm alta afinidade pelas proteínas séricas. As equinocandinas não têm interações primárias com as bombas do CYP450 ou da glicoproteína-P. A caspofungina tem farmacocinética trifásica não linear, enquanto a micafungina (metabolizada hepaticamente por arilsulfatase, catecol O-metiltransferase e hidroxilação) e anidulafungina (degradada espontaneamente no sistema e excretada principalmente como um metabólito na urina) tem eliminação linear. Pacientes mais jovens exibem uma taxa mais rápida de eliminação de micafungina e caspofungina.

Interferência

A caspofungina tem alguma interferência com o metabolismo da ciclosporina e a micafungina tem alguma interferência com o sirolimus (rapamicina), mas a anidulafungina não precisa de ajustes de dose quando administrada com ciclosporina, tacrolimus ou voriconazol .

Vantagens

Vantagens das equinocandinas:

  • Amplo intervalo (especialmente contra todos os Candida ), portanto, pode ser administrado empiricamente na neutropenia febril e no transplante de células-tronco
  • Pode ser usado no caso de Candida resistente ao azol ou como agente de segunda linha para aspergilose refratária
  • Meia-vida longa (eliminação polifásica: fase alfa 1-2 horas + fase beta 9-11 horas + fase gama 40-50 horas)
  • Baixa toxicidade: apenas liberação de histamina (3%), febre (2,9%), náuseas e vômitos (2,9%) e flebite no local da injeção (2,9%), muito raramente alergia e anafilaxia
  • Não é um inibidor, indutor ou substrato do sistema do citocromo P450 ou da glicoproteína P, portanto, interações medicamentosas mínimas
  • Ausência de interferência de insuficiência renal e hemodiálise
  • Nenhum ajuste de dose é necessário com base na idade, sexo, raça
  • Melhor (ou não menos eficaz) do que a anfotericina B e o fluconazol contra infecções por leveduras (principalmente Candida, NÃO a forma dimórfica de levedura )

Desvantagens

Desvantagens das equinocandinas:

  • Cryptococcus , Trichosporon e zigomicetos são freqüentemente resistentes às equinocandinas e apresentam atividade fraca contra as formas de levedura de Histoplasma , Blastomyces e Coccidioides .
  • Embriotóxico em estudos com animais (categoria C), portanto, deve ser evitado, se possível, durante a gravidez
  • Alguns precisam de ajuste de dosagem para pacientes com doença hepática.
  • Penetração ocular deficiente na endoftalmite fúngica

Exemplos

Lista de equinocandinas:

  • Pneumocandinas (hexapeptídeos cíclicos ligados a um ácido graxo de cadeia longa)
  • Equinocandina B não usada clinicamente, risco de hemólise
  • Cilofungina retirada dos ensaios devido à toxicidade do solvente
  • Caspofungina (nome comercial Cancidas, pela Merck)
  • Micafungina (FK463) (nome comercial Mycamine, pela Astellas Pharma.)
  • Anidulafungina (VER-002, V-equinocandina, LY303366) (nome comercial Eraxis, por Pfizer)
  • Rezafungina anteriormente CD101 IV, a Rezafungina é considerada as equinocandinas mais seguras que também atuam por mais tempo (dose única semanal). É desenvolvido pela Cidara Therapeutics. O estudo STRIVE (fase 2) mostrou que o tratamento semanal com Rezafungina era seguro e eficaz no tratamento da candidemia e / ou candidíase invasiva.

História

A descoberta de equinocandinas resultou de estudos com papulacandinas isoladas de uma cepa de Papularia sphaerosperma (Pers.), Que eram lipossacarídeos - isto é, derivados de ácidos graxos de um dissacarídeo que também bloqueou o mesmo alvo, 1,3-β glucano sintase - e tiveram ação apenas em Candida spp. (espectro estreito). A triagem de produtos naturais de fermentação fúngica na década de 1970 levou à descoberta das equinocandinas, um novo grupo de antifúngicos com ampla atividade contra Candida spp. Uma das primeiras equinocandinas do tipo pneumocandina, descoberta em 1974, a equinocandina B, não pôde ser usada clinicamente devido ao risco de alto grau de hemólise. A triagem de análogos semissintéticos das equinocandinas deu origem à cilofungina, o primeiro análogo da equinofungina a entrar em ensaios clínicos, em 1980, que, presume-se, foi posteriormente retirado por toxicidade devido ao sistema solvente necessário para administração sistêmica. Os análogos semi-sintéticos da pneumocandina das equinocandinas foram mais tarde encontrados para ter o mesmo tipo de atividade antifúngica, mas baixa toxicidade. A primeira dessas equinocandinas mais novas a ser aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA foi a caspofungina, e mais tarde a micafungina e a anidulafungina também foram aprovadas. Todas essas preparações têm uma biodisponibilidade oral muito baixa, portanto, devem ser administradas por via intravenosa para serem úteis. As equinocandinas se tornaram um dos tratamentos de primeira linha para Candida antes que as espécies sejam identificadas, e até mesmo como profilaxia antifúngica em pacientes com transplante de células-tronco hematopoéticas.

Veja também

Referências

links externos