Sistema de antígeno Duffy - Duffy antigen system

ACKR1
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido ACKR1 , receptor atípico de quimiocina 1 (grupo sanguíneo Duffy), CCBP1, CD234, Dfy, FY, GPD, GpFy, WBCQ1, DARC, DARC / ACKR1
IDs externos OMIM : 613665 MGI : 1097689 HomoloGene : 48067 GeneCards : ACKR1
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez
Conjunto
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_002036
NM_001122951

NM_010045

RefSeq (proteína)

NP_001116423
NP_002027

NP_034175

Localização (UCSC) Chr 1: 159,2 - 159,21 Mb Chr 1: 173,33 - 173,33 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
Ver / Editar Humano Ver / Editar Mouse

O antígeno Duffy / receptor de quimiocina ( DARC ), também conhecido como glicoproteína Fy ( FY ) ou CD234 ( brilho C de D ifferenciação 234), é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene ACKR1 .

O antígeno Duffy está localizado na superfície das células vermelhas do sangue e tem o nome do paciente em que foi descoberto. A proteína codificada por este gene é uma proteína de membrana glicosilada e um receptor não específico para várias quimiocinas . A proteína também é o receptor para os parasitas humanos da malária Plasmodium vivax , Plasmodium knowlesi e o parasita símio da malária Plasmodium cynomolgi . Polimorfismos neste gene são a base do sistema de grupo sanguíneo Duffy.

História

Observou-se na década de 1920 que os negros africanos tinham alguma resistência intrínseca à malária, mas a base para isso permanecia desconhecida. O gene do antígeno Duffy foi o quarto gene associado à resistência após os genes responsáveis ​​pela anemia falciforme , talassemia e glicose-6-fosfato desidrogenase .

Em 1950, o Duffy antigénio foi descoberto num multiplicam-transfundido hemofílico cujo soro continha o primeiro exemplo de anti-Fya anticorpo . Em 1951, o anticorpo para um segundo antígeno, Fyb, foi descoberto no soro . Usando esses dois anticorpos, três fenótipos comuns foram definidos: Fy (a + b +), Fy (a + b-) e Fy (a-b +).

Vários outros tipos foram descobertos posteriormente, elevando o total atual para 6: Fya, Fyb, Fy3, Fy4, Fy5 e Fy6. Apenas Fya, Fyb e Fy3 são considerados clinicamente importantes. Reações ao Fy5 também raramente foram relatadas. O antígeno Fy4, originalmente descrito em RBCs Fy (a – b–), é agora considerado um antígeno distinto e não relacionado e não está mais incluído no sistema FY.

Genética e genômica

O gene Duffy antígeno / receptor de quimiocina (gp-Fy; CD234) está localizado no braço longo do cromossomo 1 (1.q22-1.q23) e foi clonado em 1993. O gene foi localizado pela primeira vez no cromossomo 1 em 1968, e foi o primeiro antígeno do sistema sanguíneo a ser localizado. É um gene de uma única cópia que mede mais de 1500 bases e está em dois exons . O gene codifica uma glicoproteína ácida de 336 aminoácidos . Ele carrega os determinantes antigênicos do sistema de grupo sanguíneo Duffy que consistem em quatro alelos codominantes —FY * A e FY * B — que codificam para os antígenos Fy-a e Fy-b respectivamente, FY * X e FY * Fy, cinco fenótipos ( Fy-a, Fy-b, Fy-o, Fy-x e Fy-y) e cinco antígenos. Fy-x é uma forma de Fy-b em que o gene Fy-b é mal expresso. Fy-x também é conhecido como Fy-b fraco ou Fy-b Wk .

Este gene foi redesignado ACKR1 .

Fy-a e Fy-b diferem em um único aminoácido na posição 42: glicina em Fy-a e ácido aspártico em Fy-b ( guanina em Fy-a e adenosina em Fy-b na posição 125). Uma segunda mutação que causa um fenótipo negativo Duffy é conhecida: a mutação responsável é G -> A na posição 298. A base genética para o fenótipo Fy (ab-) é uma mutação pontual no promotor específico do eritróide (uma mutação T -> C na posição -33 na caixa GATA ). Esta mutação ocorre no alelo Fy-b e foi designada Fy-b Es (eritroide silencioso). Dois isotipos foram identificados. O alelo Fy-x é caracterizado por uma reação anti-Fy-b fraca e parece ser o resultado de duas transições separadas : Citosina 265 Treonina ( Arginina 89 Cisteína ) e Guanina 298 Adenosina ( Alanina 100 Treonina ). Uma terceira mutação ( transversão ) neste gene também foi descrita - G145T ( Alanina 49 Serina ) - que tem sido associada ao fenótipo Fy-x.

A maioria dos negros Duffy negativos carregam um alelo Fy-b silencioso com uma única substituição de T para C no nucleotídeo -33, prejudicando a atividade do promotor nas células eritróides ao interromper um local de ligação para o fator de transcrição eritróide GATA1 . O gene ainda é transcrito em células não eritróides na presença dessa mutação .

O fenótipo negativo Duffy ocorre em baixa frequência entre os brancos (~ 3,5%) e é devido a uma terceira mutação que resulta em uma proteína instável (Arg89Cys: citosina -> timidina na posição 265).

O alelo silencioso evoluiu pelo menos duas vezes na população negra da África e foram encontradas evidências de seleção para esse alelo. A pressão de seleção envolvida aqui parece ser mais complexa do que muitos livros podem sugerir. Uma evolução independente deste fenótipo ocorreu em Papua Nova Guiné também foi documentada.

Um estudo comparativo desse gene em sete espécies de mamíferos revelou diferenças significativas entre as espécies. As espécies examinadas incluíram Pan troglodytes (chimpanzé), Macaca mulatta (macaco rhesus), Pongo pygmaeus (orangotango), Rattus norvegicus (rato marrom), Mus musculus (camundongo), Monodelphis domestica (opossum), Bos taurus (vaca) e Canis familiaris (cão).

Três exons estão presentes em humanos e chimpanzés, enquanto apenas dois exons ocorrem nas outras espécies. Este exon adicional está localizado na extremidade 5 'e é totalmente não codificante. Tanto o tamanho do íntron quanto o do exon variam consideravelmente entre as espécies examinadas. Entre o chimpanzé e o humano, foram observadas 24 diferenças na sequência de nucleotídeos. Destes, 18 ocorreram em regiões não codificantes. Das 6 restantes, 3 eram mutações sinônimas e 3 não sinônimas. O significado dessas mutações, se houver, não é conhecido.

O ortólogo de camundongo foi clonado e exibe 63% de homologia com o gene humano no nível dos aminoácidos. O gene do mouse está localizado no cromossomo 1 entre os marcadores genéticos Xmv41 e D1Mit166. O gene do camundongo tem dois exons (100 e 1064 nucleotídeos de comprimento, respectivamente), separados por um íntron de 461 pares de bases. No camundongo, o DARC é expresso durante o desenvolvimento embrionário entre os dias 9.5 e 12.

Em babuínos amarelos ( Papio cynocephalus ), as mutações neste gene foram associadas à proteção contra a infecção por espécies do gênero Hepatocystis .

A forma ancestral dos alelos DARC existentes em humanos parece ser o alelo FY * B.

O gene parece estar sob forte seleção purificadora. A causa dessa pressão seletiva ainda não foi identificada.

Biologia molecular

A análise bioquímica do antígeno Duffy mostrou que ele possui um alto conteúdo de estrutura secundária em hélice α - típica dos receptores de quimiocinas. Seus N-glicanos são principalmente do tipo complexo triantenário terminado com resíduos de ácido siálico ligados a α2-3- e α2-6 com GlcNAc bissectante e fucose ligada a α1-6 no núcleo.

O antígeno Duffy é expresso em maiores quantidades nos reticulócitos do que nos eritrócitos maduros. Embora o antígeno Duffy seja expresso nos eritrócitos, ele também é encontrado em algumas células epiteliais, células de Purkinje do cerebelo , células endoteliais dos capilares da tireoide , as vênulas pós-capilares de alguns órgãos, incluindo o baço, fígado e rim e as grandes vênulas pulmonares. Em algumas pessoas que não possuem o antígeno Duffy em seus eritrócitos, ele ainda pode ser expresso em algumas células. Possui dois locais potenciais de glicosilação ligada a N na asparagina (Asn) 16 e Asn27.

O antígeno Duffy foi encontrado para atuar como um receptor multiespecífico para quimiocinas de ambas as famílias CC e CXC, incluindo:

  • proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1) - CCL2
  • regulado mediante ativação T normal expresso e secretado (RANTES) - CCL5
  • atividade estimuladora de crescimento de melanoma (MSGA-α), KC, proteína ativadora de neutrófilos 3 (NAP-3) - CXCL1 / CXCL2

e as quimiocinas angiogênicas CXC:

  • Gene relacionado ao crescimento alfa (GRO-α) - CXCL1
  • Fator plaquetário 4 - CXCL4
  • ENA-78 - CXCL5
  • Peptídeo ativador de neutrófilos-2 (NAP-2) - CXCL7
  • Interleucina-8 (IL-8) - CXCL8

Consequentemente, a proteína Fy também é conhecida como DARC (Duffy Antigen Receptor for Chemokines). O local de ligação da quimiocina no receptor parece estar localizado no terminal amino . Prevê-se que o antígeno tenha 7 domínios transmembranares, um domínio N-terminal exocelular e um domínio C-terminal endocelular. O alinhamento com outros sete receptores acoplados à proteína G transmembrana mostra que falta ao DARC o motivo DRY altamente conservado na segunda alça intracelular da proteína que é conhecida por estar associada à sinalização da proteína G. Consistente com esta descoberta que a ligação do ligante por DARC não induz a transdução de sinal acoplada à proteína G nem um fluxo de Ca2 + ao contrário de outros receptores de quimiocina. Com base nesses alinhamentos, o antígeno Duffy é considerado mais semelhante aos receptores de interleucina-8B .

A análise de Scatchard de estudos de ligação de competição mostrou ligação de alta afinidade ao antígeno Duffy com valores de ligação de constantes de dissociação (KD) de 24 ± 4,9, 20 ± 4,7, 41,9 ± 12,8 e 33,9 ± 7 nanoMoles para MGSA, interleucina-8, RANTES e peptídeo-1 quimiotático de monócitos, respectivamente.

Em células transfectadas com DARC, DARC é internalizado após a ligação do ligante e isso levou à hipótese de que a expressão de DARC na superfície dos eritrócitos, células endoteliais , neuronais e células epiteliais pode atuar como uma esponja e fornecer um mecanismo pelo qual as quimiocinas inflamatórias podem ser removidos de circulação, bem como sua concentração modificada no ambiente local. Essa hipótese também foi questionada após a criação de ratos nocaute . Esses animais pareciam saudáveis ​​e tinham respostas normais à infecção. Enquanto a função do antígeno Duffy permanece atualmente desconhecida (2006), evidências estão se acumulando que sugerem um papel na migração de neutrófilos do sangue para os tecidos e na modulação da resposta inflamatória.

A proteína também é conhecida por interagir com a proteína KAI1 ( CD82 ) uma glicoproteína de superfície dos leucócitos e pode ter um papel no controle do câncer.

Foi demonstrado que o antígeno Duffy existe como um homo-oligômero constitutivo e que ele hetero-oligomeriza com o receptor de quimiocina CC CCR5 ( CD195 ). A formação deste heterodímero prejudica a quimiotaxia e o fluxo de cálcio através do CCR5, enquanto a internalização do CCR5 em resposta à ligação do ligante permanece inalterada.

Foi demonstrado que o DARC internaliza as quimiocinas, mas não as elimina. Ele medeia a transcitose de quimiocinas, o que leva à retenção apical de quimiocinas intactas e mais migração de leucócitos.

A ligação da atividade estimuladora do crescimento do melanoma inibe a ligação de P. knowlesi ao DARC.

Genética de População

As diferenças na distribuição racial dos antígenos Duffy foram descobertas em 1954, quando se descobriu que a esmagadora maioria dos afrodescendentes apresentava o fenótipo eritrocitário Fy (ab-): 68% nos afro-americanos e 88-100% nos africanos (incluindo mais de 90% da população da África Ocidental ). Este fenótipo é extremamente raro em brancos. Porque o antigénio Duffy é incomum nos de preto Africano descida, a presença deste antigénio tem sido utilizado para detectar mistura genética . Em uma amostra de afro-americanos não aparentados (n = 235), afro-caribenhos (n = 90) e colombianos (n = 93), a frequência do alelo -46T (Duffy positivo) foi de 21,7%, 12,2% e 74,7%, respectivamente .

No geral, as frequências dos antígenos Fya e Fyb em brancos são de 66% e 83%, respectivamente, em asiáticos 99% e 18,5%, respectivamente, e em negros, 10% e 23%, respectivamente. A frequência do Fy3 é 100% brancos, 99,9% asiáticos e 32% negros. As frequências do fenótipo são:

  • Fy (a + b +): 49% brancos, 1% negros, 9% chineses
  • Fy (a-b +): 34% brancos, 22% negros, <1% chineses
  • Fy (a + b-): 17% de brancos, 9% de negros, 91% de chineses

Embora um possível papel na proteção de humanos contra a malária tenha sido sugerido anteriormente, isso só foi confirmado clinicamente em 1976. Desde então, muitas pesquisas foram realizadas para elucidar a prevalência de alelos do antígeno Duffy em diferentes populações, incluindo:

  • A mutação Ala100Thr (G -> A na posição do primeiro códon - base número 298) dentro do alelo FY * B foi considerada puramente um genótipo White , mas já foi descrita em brasileiros. No entanto, os autores do estudo apontam que a população brasileira surgiu de casamentos entre portugueses, negros africanos e índios, o que explica a presença dessa mutação em alguns membros de grupos não-brancos do Brasil. Duas das três cobaias afro-brasileiras que apresentavam a mutação (de um total de 25 afro-brasileiros testados) também eram aparentadas, uma vez que uma era mãe e a outra filha.
  • Este antígeno, junto com outros antígenos do grupo sanguíneo, foi usado para identificar o povo basco como um grupo geneticamente separado. Seu uso em ciência forense está sendo considerado.
  • As ilhas Andaman e Nicobar , agora parte da Índia, foram originalmente habitadas por 14 tribos aborígenes. Vários deles foram extintos. Uma tribo sobrevivente - os Jarawas - vive em três áreas de selva de South Andaman e uma área de selva em Middle Andaman . A área é endêmica para malária . A espécie causadora é Plasmodium falciparum : não há evidências da presença de Plasmodium vivax . O grupo sanguíneo revelou ausência de antígenos Fy (a) e Fy (b) em duas áreas e baixa prevalência em duas outras.
  • Nos judeus iemenitas, a frequência do alelo Fy é 0,5879. A frequência desse alelo varia de 0,1083 a 0,2191 entre os judeus do Oriente Médio, Norte da África e Sul da Europa . A incidência de Fya entre os judeus Ashkenazi é de 0,44 e entre os judeus não Ashkenazi é de 0,33. A incidência de Fyb é maior em ambos os grupos com frequências de 0,53 e 0,64, respectivamente.
  • Nas populações étnicas chinesas - os povos Han e She - as frequências dos alelos Fya e Fyb eram 0,94 e 0,06 e 0,98 e 0,02, respectivamente.
  • A frequência do alelo Fya na maioria das populações asiáticas é de ~ 95%.
  • Em Grande Comore (também conhecido como Ngazidja ), a frequência do fenótipo Fy (a- b-) é de 0,86.
  • A incidência de Fy (a + b-) no norte da Índia entre doadores de sangue é de 43,85%.
  • No Maghreb , no Chifre da África e no Vale do Nilo , as populações de língua Afroasiatic (Hamitic-Semita) são em grande parte Duffy-positivas. Entre 70% -98% dos grupos semíticos hamito na Etiópia foram considerados positivos para Duffy. Análises sorológicas e baseadas em DNA de 115 tunisianos não aparentados também encontraram uma frequência FY * X de 0,0174; FY * 1 = 0,291 (expresso 0,260, silencioso 0,031); FY * 2 = 0,709 (expresso 0,427; silencioso 0,282). Uma vez que o FY * 2 silencioso é o alelo mais comum na África Ocidental, sua menor ocorrência na amostra provavelmente representa a difusão recente da última região.
  • Em Nouakchott , na Mauritânia , em geral, 27% da população são Duffy-positivos. 54% dos mouros são positivos para o antígeno Duffy, enquanto apenas 2% dos grupos étnicos negros (principalmente Poular , Soninke e Wolof ) são positivos para Duffy.
  • Um mapa da distribuição do antígeno Duffy foi produzido. O alelo mais prevalente globalmente é FY * A. Em toda a África Subsaariana, o alelo predominante é a variante FY * B ES silenciosa .
  • No Irã, o fenótipo Fy (ab-) foi encontrado em 3,4%.

Parece ter havido uma varredura seletiva na África que reduziu a incidência desse antígeno lá. Esta varredura parece ter ocorrido entre 6.500 e 97.200 anos atrás (intervalo de confiança de 95%)

A distribuição na Índia foi estudada com algum detalhe.

Significado clínico

Historicamente, o papel desse antígeno, além de sua importância como receptor para protozoários de Plasmodium , não foi avaliado. Um trabalho recente identificou uma série de funções adicionais para esta proteína.

Malária

Nos eritrócitos, o antígeno Duffy atua como um receptor de invasão pelos parasitas da malária humana P. vivax e P. knowlesi . Isso foi demonstrado pela primeira vez em 1980. Os indivíduos Duffy negativos cujos eritrócitos não expressam o receptor são considerados resistentes à invasão de merozoítos, embora a infecção por P. vivax tenha sido relatada em crianças Duffy negativas no Quênia, sugerindo um papel na resistência à doença, não na infecção . Este antígeno também pode desempenhar um papel na invasão de eritrócitos no parasita da malária de roedor P. yoelii . O epítopo Fy6 é necessário para a invasão de P. vivax .

A proteção à malária por P. vivax conferida pela ausência do antígeno Duffy parece ser muito limitada, na melhor das hipóteses, em Madagascar . Embora 72% da população seja negativo para o antígeno Duffy, 8,8% dos indivíduos negativos para o antígeno Duffy eram portadores assintomáticos de P. vivax . A malária também foi encontrada em Angola e na Guiné Equatorial em indivíduos Duffy negativos. A malária por P. vivax em um indivíduo negativo para o antígeno Duffy na Mauritânia também foi relatada. Infecções semelhantes foram relatadas no Brasil e no Quênia . Casos adicionais de infecção em indivíduos negativos para o antígeno Duffy foram relatados no Congo e em Uganda. Um estudo no Brasil sobre a proteção contra o P. vivax oferecida pela falta do antígeno Duffy não encontrou resistência diferencial à malária vivax entre indivíduos positivos e negativos para o antígeno Duffy.

O macaco noturno de Nancy Ma ( A. nancymaae ) é usado como modelo animal de infecção por P. vivax . Os eritrócitos dessa espécie possuem o antígeno Duffy, que é utilizado como receptor de P. vivax nos eritrócitos dessa espécie.

O exame desse gene em 497 pacientes no Estado do Amazonas , Brasil, feito pelo médico Sérgio Albuquerque, sugere que os genótipos FY * A / FY * B-33 e FY * B / FY * B-33 (onde -33 se refere a a mutação nula na posição -33 na caixa GATA) pode ter uma vantagem sobre os genótipos FY * A / FY * B e FY * A / FY * A, FY * A / FY * B, FY * A / FY * X e FY * B / FY * X. Os genótipos FY * A / FY * B e FY * A / FY * A mostraram estar associados a taxas aumentadas de infecção por P. vivax e FY * B / FY * X e FY * A / FY * X mostraram estar associados a os baixos níveis de parasitismo.

Foi relatada uma diferença entre a suscetibilidade à malária por Plasmodium vivax . Os eritrócitos que expressam Fya tiveram uma ligação de P. vivax 41-50% menor em comparação com as células Fyb. Indivíduos com o fenótipo Fy (a + b-) têm um risco 30-80% reduzido de vivax clínica, mas não de malária falciparum.

A ligação do fator 4 das plaquetas ( CXCL4 ) parece ser crítica para a morte induzida pelas plaquetas de P. falciparum .

A proteína de ligação ao antígeno Duffy em P. vivax é composta por três subdomínios e acredita-se que funcione como um dímero. Os resíduos de ligação DARC críticos são concentrados na interface do dímero e ao longo de uma superfície relativamente plana abrangendo porções de dois subdomínios.

Um estudo no Brasil confirmou o efeito protetor do FY * A / FY * O contra a malária. Em contraste, o genótipo FY * B / FY * O foi associado a um risco maior.

Asma

A asma é mais comum e tende a ser mais grave em pessoas de ascendência africana. Parece haver uma correlação com os níveis de IgE total e asma e mutações no antígeno Duffy.

Hematopoiese

O antígeno Duffy desempenha um papel fundamental na hematopoiese . De fato, as hemácias nucleadas presentes na medula óssea apresentam alta expressão de DARC, o que facilita seu contato direto com as células-tronco hematopoéticas . A ausência de DARC eritróide altera a hematopoiese, incluindo células-tronco e progenitoras, que em última análise dão origem a neutrófilos fenotipicamente distintos. Como resultado, os neutrófilos maduros de indivíduos Duffy-negativos carregam mais “armas” moleculares contra patógenos infecciosos. Portanto, padrões fisiológicos alternativos de hematopoiese e produção de células da medula óssea dependem da expressão de DARC na linhagem eritróide.

Neutropenia étnica benigna

Uma proporção significativa (25–50%) de afro-americanos saudáveis ​​é conhecida por ter uma contagem de leucócitos persistentemente mais baixa do que a faixa normal definida para indivíduos de ascendência europeia - uma condição conhecida como neutropenia étnica benigna . Esta condição também é encontrada em árabes jordanianos , beduínos negros , judeus falasha , judeus iemenitas e índios ocidentais . Essa condição está associada a uma capacidade reduzida de mobilizar as reservas de neutrófilos da medula óssea em resposta aos corticosteroides, apesar da celularidade e da maturação normais de todas as linhas celulares nos aspirados de medula óssea. Evidências fortemente sugestivas foram encontradas que ligam a condição a uma mutação no gene Duffy. Os neutrófilos distintos que são formados na ausência de DARC na linhagem eritróide (ver acima - papel do DARC na hematopoiese) deixam prontamente a corrente sanguínea, o que explica o número aparente de neutrófilos no sangue de indivíduos Duffy-negativos.

Câncer

As interações entre o supressor de metástase KAI1 nas células tumorais e o receptor de citocina DARC nas células vasculares adjacentes suprime a metástase tumoral . Em amostras de câncer de mama humano, a baixa expressão da proteína DARC está significativamente associada ao status do receptor de estrogênio, tanto do linfonodo quanto da metástase à distância e baixa sobrevida.

Resposta de endotoxina

A resposta pró-coagulante ao lipopolissacarídeo (endotoxina bacteriana) é reduzida em africanos antígeno Duffy negativos em comparação com brancos Duffy positivos. É provável que essa diferença envolva genes adicionais.

Infecção por HIV

Foi encontrada uma conexão entre a suscetibilidade ao HIV e a expressão do antígeno Duffy. A ausência do receptor DARC parece aumentar a suscetibilidade à infecção pelo HIV. No entanto, uma vez estabelecida, a ausência do receptor DARC parece retardar a progressão da doença.

O HIV-1 parece ser capaz de se ligar aos eritrócitos via DARC.

A associação entre o antígeno Duffy e a infecção pelo HIV parece ser complexa. A leucopenia (uma baixa contagem total de leucócitos) está associada a uma sobrevida relativamente pobre na infecção por HIV e essa associação é mais acentuada em brancos do que em pessoas de ascendência negra , apesar da contagem (em média) mais baixa de leucócitos encontrada em negros africanos. Esta diferença parece estar correlacionada com um genótipo particular (-46C / C) associado à ausência do antígeno Duffy. Este genótipo só foi encontrado em negros africanos e seus descendentes. A força dessa associação aumenta inversamente com a contagem total de leucócitos. A base para essa associação está provavelmente relacionada ao papel do antígeno Duffy na ligação de citocinas, mas isso ainda não foi verificado.

Um estudo com 142 mulheres negras sul-africanas de alto risco profissionais do sexo ao longo de 2 anos revelou uma taxa de seroconversão de 19,0%. O risco de seroconversão pareceu estar correlacionado com baixas contagens de neutrófilos associadas a Duffy nulo.

Inflamação

Foi relatada uma associação com os níveis de proteína-1 quimioatraente de monócitos .

Na população da Sardenha , uma associação de várias variantes no gene DARC (codificantes e não codificantes) se correlaciona com o aumento dos níveis séricos da proteína quimioatraente de monócitos (MCP -1). Uma nova variante nessa população, consistindo na substituição de um aminoácido de arginina por uma cisteína na posição 89 da proteína, diminui a capacidade de se ligar a quimiocinas.

O DARC também foi associado à artrite reumatoide (AR), possivelmente exibindo quimiocinas como CXCL5 na superfície das células endoteliais na sinóvia, aumentando o recrutamento de neutrófilos no estado de doença.

Transplante de pulmão

O antígeno Duffy foi implicado na rejeição do transplante de pulmão.

Mieloma múltiplo

Um aumento da incidência do antígeno Duffy foi relatado em pacientes com mieloma múltiplo em comparação com controles saudáveis.

Pneumonia

O antígeno Duffy está presente no leito vascular pulmonar normal. Sua expressão é aumentada nos leitos vasculares e septos alveolares do parênquima pulmonar durante a pneumonia supurativa.

Gravidez

O antígeno Duffy foi implicado na doença hemolítica do recém-nascido.

Câncer de próstata

O trabalho experimental sugeriu que a expressão de DARC inibe o crescimento do tumor da próstata. Homens de ascendência negra têm maior risco de câncer de próstata do que homens descendentes de europeus ou asiáticos (incidência 60% maior e o dobro da mortalidade em comparação aos brancos). No entanto, a contribuição do DARC para este risco aumentado foi testada em machos jamaicanos de ascendência negra. Verificou-se que nenhum aumento do risco pode ser atribuído ao gene DARC. A razão para este risco aumentado ainda é desconhecida.

Psiquiatria

O uso do antipsicótico clozapina está associado à neutropenia . Um risco aumentado deste efeito colateral foi relatado em pacientes nulos Duffy.

Transplante renal

Os anticorpos e uma resposta celular ao antígeno Duffy foram associados à rejeição do transplante renal.

Anemia falciforme

Indivíduos com antígeno Duffy negativo com anemia falciforme tendem a sofrer danos mais graves aos órgãos do que aqueles com o antígeno Duffy. Os pacientes Duffy-positivos exibem contagens mais altas de leucócitos, neutrófilos polinucleares, níveis plasmáticos mais elevados de IL-8 e RANTES do que os pacientes Duffy-negativos.

Ovalocitose do sudeste asiático

Há um aumento de ~ 10% na expressão de Fy em eritrócitos de ovalocitose do sudeste asiático .

Medicina transfusional

Interpretação do painel de anticorpos para detectar anticorpos do paciente em relação aos sistemas de grupo sanguíneo humano mais relevantes , incluindo Duffy.

Um receptor de sangue Duffy negativo pode ter uma reação à transfusão se o doador for Duffy positivo. Como a maioria das pessoas negativas para Duffy são afrodescendentes, as doações de sangue de pessoas de origem negra africana são importantes para os bancos de transfusão.

Dados de transfusão

Símbolo da Sociedade Internacional para Transfusão de Sangue (ISBT): FY

Número ISBT: 008

Símbolo do gene: FY

Nome do gene: grupo sanguíneo Duffy

Número de antígenos Duffy: 6

Tipo de anticorpo

Quase totalmente IgG. IgG1 geralmente predomina. IgM ocorre, mas é raro.

Comportamento de anticorpos

O anti-Fy a é um anticorpo comum, enquanto o anti-Fy b é aproximadamente 20 vezes menos comum. Eles são reativos à temperatura corporal e, portanto, clinicamente significativos, embora não se liguem tipicamente ao complemento. Os anticorpos são adquiridos por exposição (gravidez ou história de transfusão de sangue) e subsequente aloimunização. Eles apresentam dosagem (reagem mais fortemente às células homozigóticas do que às células heterozigóticas).

Reações de transfusão

Normalmente leve, mas pode ser grave e até fatal. Embora geralmente ocorram imediatamente, podem ocorrer após um atraso (até 24 horas). Essas reações são geralmente causadas por anti-Fy a ou anti-Fy b . anti-Fy3 pode causar reações transfusionais hemolíticas agudas ou retardadas , mas apenas raramente. Anti-Fy5 também pode causar reações transfusionais hemolíticas retardadas.

Doença hemolítica do feto e recém-nascido

A doença hemolítica do feto e do recém - nascido costuma ser leve, mas raramente pode ser grave. Quase sempre devido ao anti-Fy a e raramente anti-Fyb ou Fy3.

Referências

Leitura adicional

links externos