Drospirenona - Drospirenone

Drospirenona

Dados clínicos
Pronúncia	Droe-SPY-re-conhecido
Nomes comerciais	Sozinho : Slynd Com estradiol : Angeliq Com etinilestradiol : Yasmin, Yasminelle, Yaz, outros Com estetrol : Nextstellis
Outros nomes	Diidroespirenona; Diidroespirorenona; 1,2-diidroespirorenona; MSp; SH-470; ZK-30595; LF-111; Ácido 17β-hidroxi-6β, 7β: 15β, 16β-dimetileno-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21-carboxílico, γ-lactona
AHFS / Drugs.com	Fatos sobre drogas profissionais
Dados de licença
Vias de administração	Pela boca
Aula de drogas	Progestogênio ; Progestina ; Antimineralocorticóide ; Antiandrogênio esteróide
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade	66-85%
Ligação proteica	95-97% (para albumina )
Metabolismo	Fígado (principalmente CYP450 independente ( redução , sulfatação e clivagem do anel de lactona ), alguma contribuição do CYP3A4 )
Metabolitos	• Ácido Drospirenona • 4,5-Dihidrodrospirenona 3-sulfato
Meia-vida de eliminação	25-33 horas
Excreção	Urina , fezes
Identificadores
Nome IUPAC (6 R , 7 R , 8 R , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 15 S , 16 S , 17 S ) -1,3 ', 4', 6,6a, 7,8,9, 10,11,12,13,14,15,15a, 16-Hexadecahydro-10,13-dimetylspiro- [17 H -dicyclopropa [6,7: 15,16] ciclopenta [ a ] fenantreno-17,2' (5 ' H ) -furano] -3,5' ( 2H ) -diona
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.060.599
Dados químicos e físicos
Fórmula	C 24 H 30 O 3
Massa molar	366,501  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
SORRISOS O = C7O [C @@] 6 ​​([C @@] 3 ([C @@ H] ([C @@ H] 2 ​​[C @@ H] 4 [C @ H] (/ C1 = C / C ( = O) CC [C @] 1 (C) [C @ H] 2CC3) C4) [C @@ H] 5C [C @@ H] 56) C) CC7
InChI InChI = 1S / C24H30O3 / c1-22-6-3-12 (25) 9-17 (22) 13-10-14 (13) 20-16 (22) 4-7-23 (2) 21 (20) 15-11-18 (15) 24 (23) 8-5-19 (26) 27-24 / h9,13-16,18,20-21H, 3-8,10-11H2,1-2H3 / t13- , 14 +, 15-, 16 +, 18 +, 20-, 21 +, 22-, 23 +, 24 + / m1 / s1 Y Chave: METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N Y
(verificar)

A drospirenona é um medicamento progestógeno utilizado em pílulas anticoncepcionais para prevenir a gravidez e na terapia hormonal da menopausa , entre outros usos. Ele está disponível sozinho sob a marca Slynd e em combinação com um estrogênio sob a marca Yasmin, entre outros. O medicamento é administrado por via oral .

Os efeitos colaterais comuns incluem acne , dor de cabeça , sensibilidade mamária , aumento de peso e alterações menstruais . Os efeitos colaterais raros podem incluir níveis elevados de potássio e coágulos sanguíneos , entre outros. A drospirenona é uma progestógena, ou um progestágeno sintético e, portanto, um agonista do receptor de progesterona , o alvo biológico de progestógenos como a progesterona . Possui atividade antimineralocorticóide e antiandrogênica adicional e nenhuma outra atividade hormonal importante . Por causa de sua atividade antimineralocorticóide e falta de atividade indesejável fora do alvo , diz-se que a drospirenona se assemelha mais à progesterona bioidêntica do que outras progestinas.

A drospirenona foi patenteada em 1976 e introduzida para uso médico em 2000. Está amplamente disponível em todo o mundo. O medicamento às vezes é chamado de progesterona de "quarta geração". Ele está disponível como um medicamento genérico . Em 2018, uma formulação de drospirenona com etinilestradiol era o 167º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 3  milhões de prescrições.

Usos médicos

A drospirenona (DRSP) é usada sozinha como uma pílula anticoncepcional de progestágeno , em combinação com os estrogênios etinilestradiol (EE) ou estetrol (E4), com ou sem ácido fólico suplementar ( vitamina B ₉ ), como uma pílula anticoncepcional combinada , e em combinação com o estrogênio estradiol (E2) para uso na terapia hormonal da menopausa . Uma pílula anticoncepcional com etinilestradiol em baixa dosagem também é indicada para o tratamento de acne moderada , síndrome pré-menstrual (TPM), distúrbio disfórico pré-menstrual (TDPM) e dismenorreia (menstruação dolorosa). Para uso na terapia hormonal da menopausa, E2 / DRSP é especificamente aprovado para tratar sintomas vasomotores moderados a graves (ondas de calor), atrofia vaginal e osteoporose pós - menopausa . O componente drospirenona nesta formulação é incluído especificamente para prevenir hiperplasia endometrial induzida por estrogênio . A drospirenona também tem sido usada em combinação com um estrogênio como um componente da terapia hormonal para mulheres trans .

Estudos descobriram que EE / DRSP é superior ao placebo na redução dos sintomas emocionais e físicos pré-menstruais, melhorando também a qualidade de vida . Verificou-se que E2 / DRSP aumenta a densidade mineral óssea e reduz a ocorrência de fraturas ósseas em mulheres pós-menopáusicas . Além disso, E2 / DRSP tem uma influência favorável nos níveis de colesterol e triglicerídeos e diminui a pressão arterial em mulheres com pressão arterial elevada . Devido à sua atividade antimineralocorticóide , a drospirenona se opõe à retenção de sal e água induzida por estrogênio e mantém ou reduz ligeiramente o peso corporal .

Formulários disponíveis

A drospirenona está disponível nas seguintes formulações, nomes comerciais e indicações:

• Drospirenona 4 mg ( Slynd ) - pílula anticoncepcional só de progestágeno
• Drospirenona 3 mg e estetrol 14,2 mg ( Nextstellis (EUA)) - pílula anticoncepcional combinada
• Etinilestradiol 30 ug e 3 mg de drospirenona ( Ocella , Syeda , Yasmin , Zará , Zumandimine ) - pílula anticoncepcional combinada
• Etinilestradiol 20 μg e drospirenona 3 mg ( Gianvi , Jasmiel , Loryna , Lo-Zumandimine , Nikki , Vestura , Yaz ) - pílula anticoncepcional combinada, acne, TPM, PMDD, dismenorréia
• Etinilestradiol 30 μg, drospirenona 3 mg e levomefolato de cálcio 0,451 mg ( Beyaz , Tydemy ) - pílula anticoncepcional combinada com suplementação de vitamina B ₉ , acne, TPM
• Estetrol 15 mg e drospirenona 3 mg ( Nextstellis (CA)) - pílula anticoncepcional combinada
• Estradiol 0,5 ou 1 mg e drospirenona 0,25 ou 0,5 mg ( Angeliq ) - terapia hormonal da menopausa (síndrome da menopausa, osteoporose pós-menopausa)

Contra-indicações

Contra-indicações de drospirenona incluem insuficiência renal ou doença renal crónica , insuficiência supra-renal , a presença ou história de cancro do colo do útero ou outros cancros sensíveis ao progestagénio , benignos ou tumores malignos do fígado ou insuficiência hepática , não diagnosticada sangramento uterino anormal , e hipercalemia (níveis elevados de potássio). Compromisso renal, compromisso hepático e insuficiência adrenal são contra-indicados porque aumentam a exposição à drospirenona e / ou aumentam o risco de hipercalemia com a drospirenona.

Efeitos colaterais

Os efeitos adversos da drospirenona isolada que ocorrem em mais de 1% das mulheres podem incluir sangramento menstrual não programado ( disrupção ou intracíclico ) (40,3-64,4%), acne (3,8%), metrorragia (2,8%), dor de cabeça (2,7%), dor na mama (2,2%), ganho de peso (1,9%), dismenorreia (1,9%), náuseas (1,8%), hemorragia vaginal (1,7%), diminuição da libido (1,3%), sensibilidade mamária (1,2%) e menstruação irregular (1,2 %).

Níveis elevados de potássio

A drospirenona é um antimineralocorticóide com propriedades poupadoras de potássio , embora na maioria dos casos nenhum aumento dos níveis de potássio seja esperado. Em mulheres com doença renal crônica leve ou moderada, ou em combinação com o uso diário crônico de outros medicamentos poupadores de potássio ( inibidores da ECA , antagonistas do receptor da angiotensina II , diuréticos poupadores de potássio , heparina , antimineralocorticóides ou antiinflamatórios não esteroidais ), a o nível de potássio deve ser verificado após duas semanas de uso para testar a hipercalemia . A hipercalemia persistente que exigiu a descontinuação ocorreu em 2 de cerca de 1.000 mulheres (0,2%) com 4 mg / dia de drospirenona isoladamente em ensaios clínicos.

Coágulos de sangue

As pílulas anticoncepcionais contendo etinilestradiol e uma progestina estão associadas a um risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP). A incidência é cerca de 4 vezes maior, em média, do que em mulheres que não tomam pílula anticoncepcional. O risco absoluto de TEV com pílulas anticoncepcionais contendo etinilestradiol é pequeno, na área de 3 a 10 em 10.000 mulheres por ano, em relação a 1 a 5 em 10.000 mulheres por ano que não tomam pílula anticoncepcional. O risco de TEV durante a gravidez é de 5 a 20 em 10.000 mulheres por ano e durante o período pós - parto é de 40 a 65 em 10.000 mulheres por ano. Acredita-se que o maior risco de TEV com pílulas anticoncepcionais combinadas seja devido ao componente etinilestradiol, pois o etinilestradiol tem efeitos estrogênicos na síntese hepática de fatores de coagulação que resultam em um estado pró- coagulatório . Em contraste com as pílulas anticoncepcionais contendo etinilestradiol, nem o controle de natalidade somente com progestágeno, nem a combinação de estradiol transdérmico e uma progestina oral na terapia hormonal da menopausa estão associados a um risco aumentado de TEV.

Diferentes progestágenos em pílulas anticoncepcionais contendo etinilestradiol foram associados a diferentes riscos de TEV. Descobriu-se que as pílulas anticoncepcionais contendo progestágenos, como desogestrel , gestodeno , drospirenona e acetato de ciproterona, têm 2 a 3 vezes o risco de TEV de pílulas anticoncepcionais contendo levonorgestrel em coorte retrospectiva e estudos observacionais de caso-controle aninhados . No entanto, essa área de pesquisa é controversa, e fatores de confusão podem estar presentes nesses estudos. Outros estudos observacionais, especificamente estudos prospectivos de coorte e caso-controle , não encontraram diferenças no risco entre diferentes progestágenos, incluindo entre pílulas anticoncepcionais contendo drospirenona e pílulas anticoncepcionais contendo levonorgestrel. Esses tipos de estudos observacionais têm certas vantagens em relação aos tipos de estudos mencionados, como melhor capacidade de controle de fatores de confusão. Revisões sistemáticas e metanálises de todos os dados de meados ao final de 2010 descobriram que pílulas anticoncepcionais contendo acetato de ciproterona, desogestrel, drospirenona ou gestodeno em geral estavam associadas a um risco de TEV de cerca de 1,3 a 2,0 vezes em comparação com as pílulas anticoncepcionais contendo levonorgestrel.

Verificou-se que as progestinas androgênicas antagonizam em certo grau os efeitos do etinilestradiol na coagulação. Como resultado, mais progestágenos androgênicos, como levonorgestrel e noretisterona , podem se opor aos efeitos pró-coaguladores do etinilestradiol e resultar em um menor aumento no risco de TEV. Por outro lado, isso seria menos ou não o caso com progestágenos menos androgênicos, como desogestrel e gestodeno, bem como progestágenos que são antiandrogênicos , como drospirenona e acetato de ciproterona.

No início da década de 2010, o FDA atualizou o rótulo das pílulas anticoncepcionais contendo drospirenona e outras progestinas para incluir avisos de interrupção do uso antes e após a cirurgia, e para alertar que essas pílulas anticoncepcionais podem ter um risco maior de coágulos sanguíneos.

Câncer de mama

Descobriu-se que a drospirenona estimula a proliferação e migração de células de câncer de mama em pesquisas pré-clínicas , de maneira semelhante a outras progestinas. No entanto, algumas evidências sugerem que a drospirenona pode fazer isso de forma mais fraca do que outras progestinas, como o acetato de medroxiprogesterona . Foi descoberto que a combinação de estradiol e drospirenona aumenta a densidade da mama , um fator de risco estabelecido para câncer de mama, em mulheres na pós-menopausa.

Dados sobre o risco de câncer de mama em mulheres com progestágenos mais novos, como a drospirenona, estão faltando no momento. O controle da natalidade apenas com progestagênio geralmente não está associado a um risco maior de câncer de mama. Por outro lado, o controle da natalidade combinado com a terapia hormonal da menopausa com um estrogênio e um progestogênio estão associados a maiores riscos de câncer de mama.

Overdose

Não houve relatos de efeitos adversos graves com sobredosagem de drospirenona. Os sintomas que podem ocorrer em caso de sobredosagem podem incluir náuseas , vômitos e sangramento vaginal . Não existe antídoto para a sobredosagem com drospirenona e o tratamento da sobredosagem deve ser baseado nos sintomas . Uma vez que a drospirenona tem atividade antimineralocorticóide, os níveis de potássio e sódio devem ser medidos e os sinais de acidose metabólica devem ser monitorados.

Interações

Os inibidores e indutores da enzima CYP3A4 do citocromo P450 podem influenciar os níveis e a eficácia da drospirenona. O tratamento por 10 dias com 200 mg de cetoconazol duas vezes ao dia , um forte inibidor do CYP3A4 entre outras ações, resultou em um aumento moderado de 2,0 a 2,7 vezes na exposição à drospirenona. A drospirenona não parece influenciar o metabolismo do omeprazol (metabolizado via CYP2C19 ), sinvastatina (metabolizada via CYP3A4) ou midazolam (metabolizado via CYP3A4) e provavelmente não influencia o metabolismo de outros medicamentos que são metabolizados por essas vias . A drospirenona pode interagir com medicamentos poupadores de potássio , como inibidores da ECA , antagonistas do receptor da angiotensina II , diuréticos poupadores de potássio , suplementos de potássio , heparina , antimineralocorticóides e antiinflamatórios não esteróides para aumentar ainda mais os níveis de potássio. Isso pode aumentar o risco de hipercalemia (níveis elevados de potássio).

Farmacologia

Farmacodinâmica

A drospirenona liga-se com alta afinidade ao receptor de progesterona (PR) e ao receptor mineralocorticóide (MR), com menor afinidade para o receptor de androgênio (AR) e baixíssima afinidade para o receptor de glicocorticóide (GR). É um agonista do PR e um antagonista do MR e AR e, portanto, é um progestogênio , antimineralocorticóide e antiandrogênico . A drospirenona não tem atividade estrogênica e nenhuma atividade glicocorticóide ou antiglucocorticóide apreciável .

Atividade progestogênica

A drospirenona é um agonista do PR, o alvo biológico de progestágenos como a progesterona . Tem cerca de 35% da afinidade da promegestona pelo PR e cerca de 19 a 70% da afinidade da progesterona pelo PR. A drospirenona tem efeitos antiestrogênicos antigonadotrópicos e funcionais como resultado da ativação do PR. A dosagem de inibição da ovulação da drospirenona é de 2 a 3 mg / dia. A inibição da ovulação ocorreu em cerca de 90% das mulheres com uma dose de 0,5 a 2 mg / dia e em 100% das mulheres com uma dose de 3 mg / dia. A dose total de transformação endometrial da drospirenona é de cerca de 50 mg por ciclo, enquanto sua dose diária é de 2 mg para transformação parcial e 4 a 6 mg para transformação completa. O medicamento atua como anticoncepcional, ativando o PR, que suprime a secreção do hormônio luteinizante , inibe a ovulação e altera a membrana cervical e o endométrio .

Devido aos seus efeitos antigonadotrópicos, a drospirenona inibe a secreção de gonadotrofinas , hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) e suprime a produção de hormônio sexual gonadal , incluindo estradiol , progesterona e testosterona . Verificou-se que a drospirenona isolada na dose de 4 mg / dia suprime os níveis de estradiol em mulheres na pré-menopausa para cerca de 40 a 80 pg / mL, dependendo do tempo do ciclo. Nenhum estudo dos efeitos antigonadotrópicos da drospirenona ou sua influência nos níveis hormonais parece ter sido realizado em homens. Em macacos cynomolgus machos , no entanto, 4 mg / kg / dia de drospirenona oral suprimiu fortemente os níveis de testosterona .

Atividade antimineralocorticoide

A drospirenona é um antagonista do MR, o alvo biológico dos mineralocorticóides como a aldosterona e, portanto, é um antimineralocorticóide. Tem cerca de 100 a 500% da afinidade da aldosterona pelo MR e cerca de 50 a 230% da afinidade da progesterona pelo MR. A drospirenona é cerca de 5,5 a 11 vezes mais potente como antimineralocorticóide do que a espironolactona em animais. Consequentemente, 3 a 4 mg de drospirenona é dito ser equivalente a cerca de 20 a 25 mg de espironolactona em termos de atividade antimineralocorticóide. Foi dito que o perfil farmacológico da drospirenona se assemelha mais ao da progesterona do que outras progestinas devido à sua atividade antimineralocorticóide. A drospirenona é o único progestágeno usado clinicamente com proeminente atividade antimineralocorticoide além da progesterona. Em comparação com a progesterona, uma dose de 200 mg de progesterona oral é considerada aproximadamente equivalente no efeito antimineralocorticoide a uma dose de 25 a 50 mg de espironolactona. Tanto a drospirenona quanto a progesterona são, na verdade, agonistas parciais fracos do RM na ausência de mineralocorticóides .

Devido à sua atividade antimineralocorticóide, a drospirenona aumenta a natriurese , diminui a retenção de água e a pressão arterial e produz aumentos compensatórios na atividade da renina plasmática , bem como nos níveis circulantes e excreção urinária de aldosterona . Foi demonstrado que isso ocorre com doses de 2 a 4 mg / dia. Efeitos semelhantes ocorrem durante a fase lútea do ciclo menstrual devido ao aumento dos níveis de progesterona e ao antagonismo resultante do MR. Os estrogênios, particularmente o etinilestradiol , ativam a produção hepática de angiotensinogênio e aumentam os níveis de angiotensinogênio e angiotensina II , ativando assim o sistema renina-angiotensina-aldosterona . Como resultado, eles podem produzir efeitos colaterais indesejáveis, incluindo aumento da excreção de sódio , retenção de água, ganho de peso e aumento da pressão arterial. A progesterona e a drospirenona neutralizam esses efeitos indesejáveis ​​por meio de sua atividade antimineralocorticóide. O acúmulo de pesquisas indica que os antimineralocorticóides como a drospirenona e a espironolactona também podem ter efeitos positivos no tecido adiposo e na saúde metabólica .

Atividade antiandrogênica

A drospirenona é um antagonista do AR, o alvo biológico dos andrógenos como a testosterona e a diidrotestosterona (DHT). Tem cerca de 1 a 65% da afinidade do esteróide anabolizante sintético metribolona pelo AR. O medicamento é mais potente como antiandrogênico que a espironolactona , mas é menos potente que o acetato de ciproterona , com cerca de 30% de sua atividade antiandrogênica em animais. A progesterona exibe atividade antiandrogênica em alguns ensaios de forma semelhante à drospirenona, embora essa questão seja controversa e muitos pesquisadores considerem a progesterona como não tendo atividade antiandrogênica significativa.

A drospirenona apresenta efeitos antiandrogênicos no perfil lipídico sérico , incluindo níveis mais elevados de colesterol HDL e triglicerídeos e níveis mais baixos de colesterol LDL , na dose de 3 mg / dia em mulheres. O medicamento não inibe os efeitos do etinilestradiol na globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e nos lipídios séricos, em contraste com as progestinas androgênicas como o levonorgestrel, mas de forma semelhante a outras progestinas antiandrogênicas como o acetato de ciproterona. Os níveis de SHBG são significativamente mais elevados com etinilestradiol e acetato de ciproterona do que com etinilestradiol e drospirenona, devido à atividade antiandrogênica mais potente do acetato de ciproterona em relação à drospirenona. Progestágenos androgênicos como levonorgestrel foram encontrados para inibir os efeitos pró- coaguladores de estrogênios como etinilestradiol na síntese hepática de fatores de coagulação , ao passo que isso pode ocorrer menos ou nunca com progestinas androgênicas fracamente como desogestrel e progestinas antiandrogênicas como drospirenona.

Outra atividade

A drospirenona estimula a proliferação de células de câncer de mama MCF-7 in vitro , uma ação que é independente dos PRs clássicos e, em vez disso, é mediada pelo componente-1 da membrana do receptor de progesterona (PGRMC1). Certos outros progestágenos atuam de forma semelhante neste ensaio, enquanto a progesterona atua de forma neutra. Não está claro se esses achados podem explicar os diferentes riscos de câncer de mama observados com progesterona e progestágenos em estudos clínicos .

Farmacocinética

Absorção

A biodisponibilidade oral da drospirenona está entre 66 e 85%. Os níveis máximos ocorrem 1 a 6 horas após uma dose oral. Os níveis são cerca de 27 ng / mL após uma dose única de 4 mg. Há um acúmulo de 1,5 a 2 vezes nos níveis de drospirenona com administração contínua, com níveis de estado estacionário de drospirenona alcançados após 7 a 10 dias de administração. Os níveis máximos de drospirenona no estado estacionário com 4 mg / dia de drospirenona são cerca de 41 ng / mL. Com a combinação de 30 μg / dia de etinilestradiol e 3 mg / dia de drospirenona, os níveis máximos de drospirenona após uma dose única são 35 ng / mL e os níveis no estado estacionário são 60 a 87 ng / mL no pico e 20 a 25 ng / mL na calha . A farmacocinética da drospirenona oral é linear com uma dose única em um intervalo de doses de 1 a 10 mg. A ingestão de drospirenona com alimentos não influencia a absorção de drospirenona.

Distribuição

A meia-vida de distribuição da drospirenona é de cerca de 1,6 a 2 horas. O volume aparente de distribuição da drospirenona é de aproximadamente 4 l / kg. A ligação da drospirenona às proteínas plasmáticas é de 95 a 97%. Está ligado à albumina e 3 a 5% circula livremente ou não. A drospirenona não tem afinidade pela globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG) ou pela globulina de ligação aos corticosteroides (CBG) e, portanto, não é ligada por essas proteínas plasmáticas na circulação.

Metabolismo

O metabolismo da drospirenona é extenso. É metabolizado na forma ácida da drospirenona pela abertura de seu anel de lactona . O medicamento também é metabolizado pela redução de sua dupla ligação entre as posições C4 e C5 e subsequente sulfatação . Os dois principais metabólitos da drospirenona são o ácido da drospirenona e o 3-sulfato de 4,5-diidrodrospirenona, e ambos são formados independentemente do sistema do citocromo P450 . Nenhum desses metabólitos é conhecido por ser farmacologicamente ativo . A drospirenona também sofre metabolismo oxidativo pelo CYP3A4 .

Eliminação

A drospirenona é excretada na urina e nas fezes , sendo ligeiramente mais excretada nas fezes do que na urina. Apenas vestígios de drospirenona inalterada podem ser encontrados na urina e nas fezes. Pelo menos 20 metabólitos diferentes podem ser identificados na urina e nas fezes. A drospirenona e seus metabólitos são excretados na urina em cerca de 38% como conjugados de glucuronídeo , 47% como conjugados de sulfato e menos de 10% na forma não conjugada. Nas fezes, a excreção é de cerca de 17% de conjugados de glicuronídeo, 20% de conjugados de sulfato e 33% de não conjugados.

A meia-vida de eliminação da drospirenona é de 25 a 33 horas. A meia-vida da drospirenona permanece inalterada com a administração repetida. A eliminação da drospirenona está virtualmente completa 10 dias após a última dose.

Química

v t e Estruturas químicas de espirolactonas Progesterona Espirolactona Canrenone Espironolactona Drospirenona Espirorenona Estruturas químicas de progesterona e espirolactonas (esteróide-17α-espirolactonas).

A drospirenona, também conhecida como 1,2-dihidroxpirorenona ou como 17β-hidroxi-6β, 7β: 15β, 16β-dimetileno-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21-ácido carboxílico, γ-lactona, é um ácido sintético esteróide 17α-espirolactona , ou mais simplesmente uma espirolactona. É um análogo de outras espirolactonas como espironolactona , canrenona e espirorenona . Difere estruturalmente de drospirenona a partir de espironolactona única em que o C7α acetil tio substituição de espironolactona foi removido e dois grupos metileno foram substituídos em pelo o C6β-7β e C15β-16p posições.

As espirolactonas como a drospirenona e a espironolactona são derivados da progesterona , que também possui atividade progestogênica e antimineralocorticóide. A perda do grupo C7α acetiltio da espironolactona, um composto com atividade progestogênica desprezível, parece estar envolvida na restauração da atividade progestogênica na drospirenona, como SC-5233 , o análogo da espironolactona sem uma substituição C7α, tem atividade progestogênica potente semelhante a drospirenona.

História

A drospirenona foi patenteada em 1976 e introduzida para uso médico em 2000. A Schering AG da Alemanha obteve várias patentes sobre a produção de drospirenona, incluindo patentes da WIPO e dos Estados Unidos, concedidas em 1998 e 2000, respectivamente. Foi introduzido para uso médico em combinação com etinilestradiol como uma pílula anticoncepcional combinada em 2000. A drospirenona é algumas vezes descrita como uma progestina de "quarta geração" com base em seu tempo de introdução. O medicamento foi aprovado para uso na terapia hormonal da menopausa em combinação com estradiol em 2005. A drospirenona foi introduzida para uso como uma pílula anticoncepcional somente de progestágeno em 2019. Uma pílula anticoncepcional combinada contendo estetrol e drospirenona foi aprovada em 2021.

Sociedade e cultura

Nomes genéricos

Drospirenona é o nome genérico da droga e seus INN , USAN , BAN e JAN , enquanto drospirenona é seu DCF . Seu nome é uma forma abreviada do nome 1,2-diidroespirorenona ou diidroespirenona . A drospirenona também é conhecida por seus nomes de código de desenvolvimento SH-470 e ZK-30595 (sozinho), BAY 86-5300 , BAY 98-7071 e SH-T-00186D (em combinação com etinilestradiol ), BAY 86-4891 (em combinação com estradiol ) e FSN-013 (em combinação com estetrol ).

Nomes de marcas

A drospirenona é comercializada em combinação com um estrogênio sob uma variedade de marcas em todo o mundo. Entre outros, é comercializado em combinação com etinilestradiol sob as marcas Yasmin e Yaz, em combinação com estetrol sob a marca Nextstellis e em combinação com estradiol sob a marca Angeliq.

Disponibilidade

A drospirenona é amplamente comercializada em todo o mundo.

Geração

A drospirenona foi classificada como uma progestina de "quarta geração".

Litígio

Muitos processos foram movidos contra a Bayer , o fabricante da drospirenona, devido ao maior risco de tromboembolismo venoso (TEV) que foi observado com pílulas anticoncepcionais combinadas contendo drospirenona e certas outras progestinas em relação ao risco com anticoncepcionais combinados contendo levonorgestrel comprimidos.

Em julho de 2012, a Bayer notificou seus acionistas de que havia mais de 12.000 ações judiciais contra a empresa envolvendo Yaz, Yasmin e outras pílulas anticoncepcionais com drospirenona. Eles também observaram que a empresa já havia resolvido 1.977 casos por US $ 402,6 milhões, com uma média de US $ 212.000 por caso, enquanto reservava US $ 610,5 milhões para resolver os outros.

Em 17 de julho de 2015, havia pelo menos 4.000 ações judiciais e reivindicações ainda pendentes com relação à TEV relacionadas à drospirenona. Isso se soma a cerca de 10.000 ações que a Bayer já liquidou sem admitir responsabilidade. Essas reivindicações da VTE somam US $ 1,97 bilhão. A Bayer também fechou um acordo para eventos tromboembólicos arteriais , incluindo acidente vascular cerebral e ataques cardíacos , por US $ 56,9 milhões.

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Uma combinação de etinilestradiol, drospirenona e prasterona está sendo desenvolvida pela Pantarhei Bioscience como uma pílula anticoncepcional combinada para prevenção da gravidez em mulheres. Inclui prasterona (dehidroepiandrosterona; DHEA), um pró-hormônio andrógeno oral , para substituir a testosterona e evitar a deficiência de testosterona causada pela supressão da testosterona por etinilestradiol e drospirenona. Em agosto de 2018, a formulação estava em testes clínicos de fase II / III .

A drospirenona foi sugerida para uso potencial como progesterona na contracepção hormonal masculina .

A drospirenona foi estudada em formas de administração parenteral .

Referências

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links externos

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