Pesquisa da síndrome de Down - Down syndrome research

Cromossomo 21 do Programa Genoma Humano

A pesquisa de genes relacionados à síndrome de Down é baseada no estudo de genes localizados no cromossomo 21. Em geral, isso leva a uma superexpressão dos genes. Compreender os genes envolvidos pode ajudar a direcionar o tratamento médico para indivíduos com síndrome de Down . Estima-se que o cromossomo 21 contenha de 200 a 250 genes. Pesquisas recentes identificaram uma região do cromossomo que contém os principais genes responsáveis ​​pela patogênese da síndrome de Down, localizada proximal a 21q22.3. A busca pelos principais genes envolvidos nas características da síndrome de Down está normalmente na região 21q21–21q22.3.

Genes

Alguns genes suspeitos de envolvimento em características da síndrome de Down são apresentados na Tabela 1:

Pesquisa geral

Pesquisa de Arron et al. mostra que alguns dos fenótipos associados à síndrome de Down podem estar relacionados à desregulação dos fatores de transcrição (596) e, em particular, do NFAT . O NFAT é controlado em parte por duas proteínas, DSCR1 e DYRK1A; esses genes estão localizados no cromossomo 21 (Epstein 582). Em pessoas com síndrome de Down, essas proteínas têm concentração 1,5 vezes maior do que o normal (Arron et al. 597). Os níveis elevados de DSCR1 e DYRK1A mantêm o NFAT localizado principalmente no citoplasma e não no núcleo , evitando que o NFATc ative a transcrição de genes alvo e, portanto, a produção de certas proteínas (Epstein 583).

Essa desregulação foi descoberta por meio de testes em camundongos transgênicos que tinham segmentos de seus cromossomos duplicados para simular uma trissomia do cromossomo 21 humano (Arron et al. 597). Um teste envolvendo força de preensão mostrou que os camundongos geneticamente modificados tinham uma pegada significativamente mais fraca, muito parecida com o tônus ​​muscular caracteristicamente pobre de um indivíduo com síndrome de Down (Arron et al. 596). Os ratos apertaram uma sonda com uma pata e exibiram uma pegada mais fraca de 0,2 newton (Arron et al. 596). A síndrome de Down também é caracterizada por uma maior socialização. Quando camundongos modificados e não modificados foram observados para interação social, os camundongos modificados mostraram até 25% mais interações em comparação com os ratos não modificados (Arron et al. 596).

Os genes que podem ser responsáveis ​​pelos fenótipos associados podem estar localizados próximos a 21q22.3. Testes feitos por Olson e outros em ratos transgênicos mostram que os genes duplicados que provavelmente causam os fenótipos não são suficientes para causar as características exatas. Embora os camundongos tivessem seções de vários genes duplicados para se aproximar da triplicação do cromossomo 21 humano, eles mostraram apenas pequenas anormalidades craniofaciais (688-90). Os camundongos transgênicos foram comparados a camundongos sem duplicação de genes medindo distâncias em vários pontos de sua estrutura esquelética e comparando-os aos camundongos normais (Olson et al. 687). As características exatas da síndrome de Down não foram observadas, portanto, mais genes envolvidos nos fenótipos da síndrome de Down devem ser localizados em outro lugar.

Reeves et al. , usando 250 clones do cromossomo 21 e marcadores de genes específicos, foram capazes de mapear o gene em bactérias mutadas. O teste teve cobertura de 99,7% do gene com precisão de 99,9995% devido a várias redundâncias nas técnicas de mapeamento. No estudo foram identificados 225 genes (311–13).

A busca pelos principais genes que podem estar envolvidos nos sintomas da síndrome de Down está normalmente na região 21q21–21q22.3. No entanto, estudos de Reeves et al. mostram que 41% dos genes no cromossomo 21 não têm finalidade funcional e apenas 54% dos genes funcionais têm uma sequência de proteína conhecida. A funcionalidade dos genes foi determinada por um computador usando a análise de predição de exon (312). A sequência do exon foi obtida pelos mesmos procedimentos do mapeamento do cromossomo 21.

A pesquisa levou ao entendimento de que dois genes localizados no cromossomo 21, que codificam proteínas que controlam reguladores de genes, DSCR1 e DYRK1A podem ser responsáveis ​​por alguns dos fenótipos associados à síndrome de Down. DSCR1 e DYRK1A não podem ser responsabilizados abertamente pelos sintomas; há muitos genes que não têm um propósito conhecido. Muito mais pesquisas seriam necessárias para produzir quaisquer opções de tratamento apropriadas ou eticamente aceitáveis.

O uso recente de camundongos transgênicos para estudar genes específicos na região crítica da síndrome de Down produziu alguns resultados. APP é uma proteína precursora de beta amilóide A4. Suspeita-se que ele desempenhe um papel importante nas dificuldades cognitivas. Outro gene, ETS2, é o Oncogene Homolog 2 do Vírus da Eritroblastose Aviária E26. Os pesquisadores "demonstraram que a superexpressão de ETS2 resulta em apoptose . Os camundongos transgênicos que expressam ETS2 desenvolveram um timo menor e anormalidades linfocitárias, semelhantes às características observadas na síndrome de Down.

Genes específicos

Amilóide beta (APP)

Localização do gene APP no cromossomo 21 em humanos.

Um gene do cromossomo 21 que pode predispor indivíduos com síndrome de Down a desenvolver a patologia de Alzheimer é o gene que codifica o precursor da proteína amilóide . Emaranhados neurofibrilares e placas amilóides são comumente encontrados em indivíduos com síndrome de Down e Alzheimer. A camada II do córtex entorrinal e o subículo, ambos críticos para a consolidação da memória , estão entre os primeiros afetados pelo dano. Segue-se uma diminuição gradual do número de células nervosas em todo o córtex . Alguns anos atrás, os cientistas da Johns Hopkins criaram um camundongo geneticamente modificado chamado Ts65Dn (camundongo com trissomia 16 segmentar) como um excelente modelo para estudar a síndrome de Down. O camundongo Ts65Dn tem genes nos cromossomos 16 que são muito semelhantes aos genes do cromossomo 21 humano. Recentemente, os pesquisadores usaram este camundongo transgênico para conectar a APP a problemas cognitivos entre os camundongos.

Superóxido dismutase (SOD1)

Localização do gene SOD1 no cromossomo 21 em humanos.

Alguns (mas não todos) estudos demonstraram que a atividade da enzima superóxido dismutase está elevada na síndrome de Down. SOD converte radicais de oxigênio em peróxido de hidrogênio e água . Os radicais de oxigênio produzidos nas células podem ser prejudiciais às estruturas celulares, daí o importante papel da SOD. No entanto, a hipótese diz que, uma vez que a atividade da SOD aumenta desproporcionalmente às enzimas responsáveis ​​pela remoção do peróxido de hidrogênio (por exemplo, glutationa peroxidase ), as células sofrerão danos por peróxido. Alguns cientistas acreditam que o tratamento dos neurônios da síndrome de Down com eliminadores de radicais livres pode prevenir substancialmente a degeneração neuronal. O dano oxidativo aos neurônios resulta em rápido envelhecimento do cérebro, semelhante ao da doença de Alzheimer .

Estresse oxidativo

O produto da oxidação do DNA 8-OHdG é um marcador bem estabelecido de danos oxidativos ao DNA decorrentes do estresse oxidativo e da produção excessiva de espécies reativas de oxigênio . Os níveis de 8-OHdG no DNA de pessoas com SD medidos na saliva foram significativamente mais elevados do que nos grupos de controle. Os níveis de 8-OHdG também foram mais elevados na urina , leucócitos e fibroblastos de pessoas com SD em comparação com os controles. Ambos os fibroblastos fetais e adultos de DS são defeituosos na remoção de 8-OHdG em comparação com células de doadores saudáveis ​​de controle de mesma idade. Essas descobertas sugerem que o dano oxidativo ao DNA pode estar subjacente a algumas das características clínicas e de envelhecimento prematuro da SD.

Genes de microRNA

O cromossomo humano 21 contém cinco genes de microRNA : miR-99a , let-7c , miR-125b-2, miR-155 e miR-802.

Estudos epigenéticos dos efeitos do envelhecimento acelerado

A trissomia do 21 implica um risco aumentado de muitas doenças crônicas que são tipicamente associadas com a idade avançada, como um risco aumentado de doença de Alzheimer. As manifestações clínicas do envelhecimento acelerado sugerem que a trissomia do cromossomo 21 aumenta a idade biológica dos tecidos, mas as evidências moleculares para essa hipótese têm sido esparsas. De acordo com um biomarcador da idade do tecido conhecido como relógio epigenético , a trissomia 21 aumenta significativamente a idade do sangue e do tecido cerebral (em média 6,6 anos).

Notas