Dexmetilfenidato - Dexmethylphenidate

Dexmetilfenidato
Estrutura de dexmetilfenidato.svg
Dextrometilfenidato-baseado em cloridrato-xtal-1995-3D-balls.png
Dados clínicos
Nomes comerciais Focalin, Focalin XR, outros
Outros nomes d-treo-metilfenidato (D-TMP)
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a603014
Dados de licença

Responsabilidade de dependência
Físico: Nenhum Psicológico: Alto
Vias de
administração
Pela boca
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade 11–52%
Ligação proteica 30%
Metabolismo Fígado
Meia-vida de eliminação 4 horas
Excreção Rim
Identificadores
  • ( R , R ) - (+) - Metil 2-fenil-2- (2-piperidil) acetato
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
Dados químicos e físicos
Fórmula C 14 H 19 N O 2
Massa molar 233,311  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = C ([C @@ H] ([C @@ H] 1NCCCC1) C2 = CC = CC = C2) OC

  • como HCl: Cl. [H] [C @@] (C (= O) OC) (C1 = CC = CC = C1) [C @@] 1 ([H]) CCCCN1
  • InChI = 1S / C14H19NO2 / c1-17-14 (16) 13 (11-7-3-2-4-8-11) 12-9-5-6-10-15-12 / h2-4,7- 8,12-13,15H, 5-6,9-10H2,1H3 / t12-, 13- / m1 / s1 VerificaY
  • Chave: DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N VerificaY

  • como HCl: InChI = 1S / C14H19NO2.ClH / c1-17-14 (16) 13 (11-7-3-2-4-8-11) 12-9-5-6-10-15-12; / h2-4,7-8,12-13,15H, 5-6,9-10H2,1H3; 1H / t12-, 13 -; / m1./s1
  • Chave: JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N
 ☒NVerificaY (o que é isso?) (verificar)  

Dexmetilfenidato , vendido sob a marca Focalin, entre outros, é um medicamento usado para tratar o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) em pessoas com mais de cinco anos de idade. Se nenhum benefício for observado após quatro semanas, é razoável interromper seu uso. É tomado por via oral . A formulação de liberação imediata dura até cinco horas, enquanto a formulação de liberação prolongada dura até doze horas.

Os efeitos colaterais comuns incluem dor abdominal, perda de apetite e febre. Os efeitos colaterais graves podem incluir abuso , psicose , morte cardíaca súbita , mania , anafilaxia , convulsões e ereção perigosamente prolongada . A segurança durante a gravidez e amamentação não é clara. Dexmetilfenidato é um sistema nervoso central (SNC) estimulante . Como isso funciona no TDAH não está claro. É o enantiômero mais ativo do metilfenidato .

O dexmetilfenidato foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em 2001. Ele está disponível como medicamento genérico . Em 2018, era o 156º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 3  milhões de prescrições. Também está disponível na Suíça.

Usos médicos

O dexmetilfenidato é usado como tratamento para o TDAH , geralmente junto com tratamentos psicológicos, educacionais, comportamentais ou outras formas de tratamento. É proposto que os estimulantes ajudam a melhorar os sintomas de TDAH, tornando mais fácil para o usuário se concentrar, evitar distrações e controlar o comportamento. Ensaios controlados com placebo demonstraram que o dexmetilfenidato XR uma vez ao dia foi eficaz e geralmente bem tolerado.

As melhorias nos sintomas de TDAH em crianças foram significativamente maiores para dexmetilfenidato XR versus placebo. Ele também mostrou maior eficácia do que o sistema de liberação osmótica de liberação controlada de metilfenidato ( OROS ) metilfenidato durante a primeira metade do dia de aula de laboratório, mas as avaliações no final do dia favoreceram o metilfenidato OROS.

Contra-indicações

O metilfenidato é contra - indicado para indivíduos que usam inibidores da monoamina oxidase (por exemplo, fenelzina e tranilcipromina ) ou indivíduos com agitação, tiques , glaucoma ou hipersensibilidade a qualquer ingrediente contido nos medicamentos de metilfenidato.

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA dá ao metilfenidato uma categoria C na gravidez , e as mulheres são aconselhadas a usar o medicamento apenas se os benefícios superarem os riscos potenciais. Não foram realizados estudos humanos suficientes para demonstrar conclusivamente um efeito do metilfenidato no desenvolvimento fetal . Em 2018, uma revisão concluiu que não foi teratogênico em ratos e coelhos, e que "não é um dos principais teratógenos humanos".

Efeitos adversos

Os produtos que contêm dexmetilfenidato têm um perfil de efeitos colaterais comparável aos que contêm metilfenidato.

Especialistas em vícios em psiquiatria, química, farmacologia, ciência forense , epidemiologia e serviços policiais e jurídicos envolvidos na análise délfica de 20 drogas recreativas populares. O metilfenidato foi classificado em 13º em dependência, 12º em danos físicos e 18º em danos sociais.

Os efeitos adversos mais comuns incluem perda de apetite , boca seca , ansiedade / nervosismo , náuseas e insônia . Os efeitos adversos gastrointestinais podem incluir dor abdominal e perda de peso . Os efeitos adversos do sistema nervoso podem incluir acatisia (agitação / inquietação), irritabilidade , discinesia (tiques), letargia (sonolência / fadiga) e tonturas . Os efeitos adversos cardíacos podem incluir palpitações , alterações na pressão arterial e frequência cardíaca (geralmente leves) e taquicardia (frequência cardíaca rápida). Fumantes com TDAH que tomam metilfenidato podem aumentar sua dependência de nicotina e fumar com mais frequência do que antes de começarem a usar metilfenidato, com maior desejo por nicotina e um aumento médio de 1,3 cigarros por dia. Os efeitos adversos oftalmológicos podem incluir visão turva e olhos secos, com relatos menos frequentes de diplopia e midríase .

Existem algumas evidências de reduções leves na altura com o tratamento prolongado em crianças. Isso foi estimado em 1 centímetro (0,4 pol.) Ou menos por ano durante os primeiros três anos, com uma diminuição total de 3 centímetros (1,2 pol.) Em 10 anos.

Hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea , urticária e febre ) às vezes é relatada quando se usa metilfenidato transdérmico. O adesivo Daytrana tem uma taxa muito maior de reações cutâneas do que o metilfenidato oral.

O metilfenidato pode piorar a psicose em pessoas psicóticas e, em casos muito raros, foi associado ao surgimento de novos sintomas psicóticos. Deve ser usado com extremo cuidado em pessoas com transtorno bipolar devido à possível indução de mania ou hipomania . Tem havido relatos muito raros de ideação suicida , mas alguns autores afirmam que as evidências não apóiam uma ligação. Logorréia é ocasionalmente relatada. Distúrbios da libido , desorientação e alucinações são muito raramente relatados. O priapismo é um evento adverso muito raro que pode ser potencialmente sério.

Estudos encomendados pela USFDA de 2011 indicam que em crianças, adultos jovens e adultos não há associação entre eventos cardiovasculares adversos graves ( morte súbita , ataque cardíaco e acidente vascular cerebral ) e o uso médico de metilfenidato ou outros estimulantes de TDAH.

Como alguns efeitos adversos podem surgir apenas durante o uso crônico de metilfenidato, recomenda-se uma vigilância constante dos efeitos adversos.

Uma revisão da Cochrane de 2018 descobriu que o metilfenidato pode estar associado a efeitos colaterais graves, como problemas cardíacos, psicose e morte. A certeza da evidência foi declarada como muito baixa.

Overdose

Os sintomas de uma sobredosagem aguda moderada com metilfenidato surgem principalmente da hiperestimulação do sistema nervoso central ; esses sintomas incluem: vômitos , náuseas , agitação , tremores , hiperreflexia , espasmos musculares, euforia , confusão, alucinações, delírio , hipertermia , sudorese, rubor , dor de cabeça, taquicardia , palpitações cardíacas , arritmias cardíacas , hipertensão , midríase e secura das membranas mucosas . Uma sobredosagem grave pode envolver sintomas tais como hiperpirexia , toxidrome simpaticomimética , convulsões , paranóia , estereotipia (uma desordem de movimento repetitivo), a degradação do músculo rápida , coma , e colapso circulatório . Uma overdose de metilfenidato raramente é fatal com os cuidados apropriados. Após a injeção de comprimidos de metilfenidato em uma artéria , foram relatadas reações tóxicas graves envolvendo a formação de abcesso e necrose .

O tratamento de uma overdose de metilfenidato geralmente envolve a administração de benzodiazepínicos , com antipsicóticos , agonistas α-adrenoceptores e propofol servindo como terapias de segunda linha.

A embalagem de uma formulação de metilfenidato desaconselha o esmagamento dos comprimidos. Ele é colocado no Anexo X do sistema de programação de medicamentos indiano. Os medicamentos da Tabela X geralmente contêm medicamentos abusivos, como barbitúricos ou estimulantes, como anfetaminas.

Vício e dependência

Acúmulo de ΔFosB devido ao uso excessivo de drogas
Gráfico de acumulação ΔFosB
Topo: mostra os efeitos iniciais da exposição a altas doses a uma droga aditiva na expressão gênica no nucleus accumbens para várias proteínas da família Fos (ou seja, c-Fos , FosB , ΔFosB , Fra1 e Fra2 ).
Embaixo: isso ilustra o aumento progressivo na expressão de ΔFosB no nucleus accumbens após bebedeiras repetidas duas vezes ao dia, onde essas isoformas de ΔFosB fosforiladas (35-37  quilodalton ) persistem nos neurônios espinhosos médios do tipo D1 do nucleus accumbens por até 2 meses .

O metilfenidato é um estimulante com risco de vício e risco de dependência semelhantes à anfetamina . Possui risco moderado entre drogas que causam dependência ; consequentemente, o vício e a dependência psicológica são possíveis e prováveis ​​quando o metilfenidato é usado em altas doses como droga recreativa. Quando usados ​​acima da faixa de dosagem médica, os estimulantes são associados ao desenvolvimento de psicose estimulante . Como acontece com todas as drogas aditivas, a superexpressão de ΔFosB em neurônios espinhosos médios do tipo D1 no núcleo accumbens está implicada na adição de metilfenidato.

O metilfenidato demonstrou alguns benefícios como terapia de reposição para indivíduos viciados e dependentes de metanfetamina . O metilfenidato e a anfetamina foram investigados como substitutos químicos para o tratamento da dependência de cocaína , da mesma forma que a metadona é usada como substituto para a dependência física da heroína . Sua eficácia no tratamento da dependência de cocaína ou psicoestimulante ou dependência psicológica não foi comprovada e mais pesquisas são necessárias.

Mecanismos biomoleculares

O metilfenidato tem o potencial de induzir euforia devido ao seu efeito farmacodinâmico (isto é, inibição da recaptação da dopamina ) no sistema de recompensa do cérebro . Em doses terapêuticas, os estimulantes de TDAH não ativam suficientemente o sistema de recompensa, ou a via de recompensa em particular, na extensão necessária para causar aumentos persistentes na expressão do gene ΔFosB nos neurônios espinhosos médios do tipo D1 do núcleo accumbens; conseqüentemente, quando tomado conforme as instruções em doses que são comumente prescritas para o tratamento do TDAH, o uso do metilfenidato não tem a capacidade de causar um vício . No entanto, quando o metilfenidato é usado em doses recreativas suficientemente altas por meio de uma via de administração biodisponível (por exemplo, insuflação ou administração intravenosa ), particularmente para uso da droga como euforizante , o ΔFosB se acumula no nucleus accumbens. Conseqüentemente, como qualquer outra droga viciante, o uso recreativo regular de metilfenidato em altas doses eventualmente dá origem à superexpressão de ΔFosB em neurônios do tipo D1, que posteriormente desencadeia uma série de cascatas de sinalização mediadas por transcrição gênica que induzem um vício.

Overdose

Os sintomas de uma sobredosagem aguda moderada com metilfenidato surgem principalmente da hiperestimulação do sistema nervoso central ; esses sintomas incluem: vômitos , náuseas , agitação , tremores , hiperreflexia , espasmos musculares, euforia , confusão, alucinações, delírio , hipertermia , sudorese, rubor , dor de cabeça, taquicardia , palpitações cardíacas , arritmias cardíacas , hipertensão , midríase e secura das membranas mucosas . Uma sobredosagem grave pode envolver sintomas tais como hiperpirexia , toxidrome simpaticomimética , convulsões , paranóia , estereotipia (uma desordem de movimento repetitivo), a degradação do músculo rápida , coma , e colapso circulatório . Uma overdose de metilfenidato raramente é fatal com os cuidados apropriados. Após a injeção de comprimidos de metilfenidato em uma artéria , foram relatadas reações tóxicas graves envolvendo a formação de abcesso e necrose .

O tratamento de uma overdose de metilfenidato geralmente envolve a administração de benzodiazepínicos , com antipsicóticos , agonistas α-adrenoceptores e propofol servindo como terapias de segunda linha.

A embalagem de uma formulação de metilfenidato desaconselha o esmagamento dos comprimidos. Ele é colocado no Anexo X do sistema de programação de medicamentos indiano. Os medicamentos da Tabela X geralmente contêm medicamentos abusivos, como barbitúricos ou estimulantes, como anfetaminas.

Interações

O metilfenidato pode inibir o metabolismo dos anticoagulantes da vitamina K , certos anticonvulsivantes e alguns antidepressivos ( antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação da serotonina ). A administração concomitante pode requerer ajustes de dose, possivelmente auxiliados pela monitoração das concentrações plasmáticas do fármaco. Existem vários relatos de casos de síndrome da serotonina induzindo metilfenidato com administração concomitante de antidepressivos.

Quando o metilfenidato é coingido com etanol , um metabólito denominado etilfenidato é formado por transesterificação hepática , semelhante à formação hepática de cocaetileno a partir da cocaína e do etanol. A reduzida potência do etilfenidato e a sua menor formação significam que não contribui para o perfil farmacológico em doses terapêuticas e mesmo em casos de sobredosagem as concentrações de etilfenidato permanecem insignificantes.

A combinação de álcool (etanol) também aumenta os níveis plasmáticos de d-metilfenidato em até 40%.

A toxicidade hepática do metilfenidato é extremamente rara, mas evidências limitadas sugerem que a ingestão de agonistas β-adrenérgicos com metilfenidato pode aumentar o risco de toxicidade hepática.

Modo de atividade

O metilfenidato é um inibidor da recaptação de catecolaminas que aumenta indiretamente a neurotransmissão catecolaminérgica ao inibir o transportador de dopamina (DAT) e o transportador de norepinefrina (NET), que são responsáveis ​​por limpar as catecolaminas da sinapse , particularmente no estriado e no sistema meso-límbico . Além disso, acredita-se que "aumenta a liberação dessas monoaminas no espaço extraneuronal".

Embora quatro estereoisômeros de metilfenidato (MPH) sejam possíveis, apenas os diastereoisômeros treo são usados ​​na prática moderna. Existe uma alta proporção eudística entre os enantiômeros SS e RR do MPH. Dexmetilfenidato (d-treo-metilfenidato) é uma preparação do enantiômero RR de metilfenidato. Em teoria, pode-se prever que o D- TMP (d-treo-metilfenidato) tenha o dobro da força do produto racêmico .

Compd DAT (K i ) DA (IC 50 ) NET (K i ) NE (IC 50 )
D -TMP 161 23 206 39
L -TMP 2250 1600 > 10K 980
DL -TMP 121 20 788 51

Farmacologia

O dexmetilfenidato tem efeito de 4–6 horas (uma formulação de ação prolongada, Focalin XR, que se estende por 12 horas também está disponível e tem se mostrado tão eficaz quanto DL (dextro-, levo- ) -TMP (treo-metilfenidato ) XR (liberação prolongada) (Concerta, Ritalina LA), com dosagem flexível e boa tolerabilidade). Também foi demonstrado que reduz os sintomas de TDAH em crianças e adultos. d-MPH tem um perfil de efeitos colaterais semelhante ao MPH e pode ser administrado independentemente da ingestão de alimentos.

Veja também

Referências

links externos