Cobicistat - Cobicistat
 | |
| Dados clínicos | |
|---|---|
| Nomes comerciais | Tybost |
| Outros nomes | GS-9350 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a616029 |
| Dados de licença | |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Identificadores | |
| |
| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 40 H 53 N 7 O 5 S 2 |
| Massa molar | 776,03 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (o que é isso?) (verificar)
| |
O Cobicistate , vendido sob a marca Tybost , é um medicamento para uso no tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ( HIV / AIDS ). Seu principal mecanismo de ação é através da inibição das proteínas CYP3A humanas.
Como o ritonavir (Norvir), o cobicistate é interessante por sua capacidade de inibir as enzimas hepáticas que metabolizam outros medicamentos usados para tratar o HIV, principalmente o elvitegravir , um inibidor da integrase do HIV . Ao combinar o cobicistate com o elvitegravir, concentrações mais altas deste último são obtidas no corpo com dosagem mais baixa, teoricamente aumentando a supressão viral do elvitegravir enquanto diminui seus efeitos colaterais adversos. Em contraste com o ritonavir, o único outro reforço aprovado para uso como parte da HAART , o cobicistate não tem atividade anti-HIV própria.
O cobicistate é um componente de três tratamentos de HIV de combinação de quatro drogas e dose fixa. O primeiro, elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir disoproxil , é comercializado como Stribild e foi aprovado pelo FDA em agosto de 2012 para uso nos Estados Unidos. O segundo, elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir alafenamida, é comercializado como Genvoya e foi aprovado pelo FDA em novembro de 2015 para uso nos Estados Unidos. Stribild e Genvoya são propriedade da Gilead Sciences . O terceiro, cobicistate, darunavir, emtricitabina e tenofovir alafenamida, é comercializado como Symtuza e foi aprovado pela FDA em 17 de julho de 2018 e é propriedade da Janssen Pharmaceuticals .
Além disso, existe uma combinação de dose fixa de cobicistate e inibidor de protease darunavir ( darunavir / cobicistate ; comercializado como Prezcobix por Janssen Therapeutics) e uma combinação de dose fixa de cobicistate e inibidor de protease atazanavir ( atazanavir / cobicistate ; comercializado como Evotaz por Bristol-Myers Squibb ). Tanto o Prezcobix quanto o Evotaz foram aprovados pelo FDA em janeiro de 2015.
O cobicistate é um inibidor potente das enzimas do citocromo P450 3A, incluindo o importante subtipo CYP3A4 . Também inibe as proteínas de transporte intestinal , aumentando a absorção geral de vários medicamentos para o HIV, incluindo atazanavir , darunavir e tenofovir alafenamida .
Química
O cobicistate é um análogo do ritonavir , no qual a porção valina é trocada por um grupo 2-morfolinoetil e o grupo hidroxila da estrutura é removido. Essas alterações eliminam efetivamente a atividade anti-HIV do ritonavir, preservando seus efeitos inibitórios na família de proteínas das isoenzimas CYP3A . O cobicistate é, portanto, capaz de aumentar a concentração plasmática de outros medicamentos anti-HIV coadministrados sem o risco de causar mutações resistentes ao cobicistate no vírus HIV.
Síntese
O cobicistate pode ser sintetizado a partir de qualquer número de materiais de partida disponíveis comercialmente. A síntese mostrada abaixo utiliza L-metionina e ácido bromoacético como materiais de partida.
Descoberta e desenvolvimento
O cobicistate foi desenvolvido através de estudos da relação estrutura-atividade usando ritonavir e desoxiritonavir como compostos principais. Esses estudos foram conduzidos por cientistas da Gilead Sciences e otimizaram com sucesso o ritonavir em um potente inibidor do CYP3A sem atividade anti-HIV. O cobicistate mostra inibição potente e seletiva da família das isoenzimas CYP3A ( IC 50 0,15 μM) em comparação com algumas isoenzimas CYP1A e CYP2C . Como o cobicistate foi descoberto usando estudos de relação estrutura-atividade, sua ligação ao CYP3A ainda é pouco compreendida; no entanto, pesquisas sobre as interações proteína-ligante entre o CYP3A4 e análogos do ritonavir demonstram que os resíduos do CYP 3A4 Ile369 , Ala370 , Met371 , bem como Arg105 e Ser119 , desempenham um papel importante na inibição do análogo do ritonavir do CYP3A4.
Referências
links externos
- "Cobicistat" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.