Zucapsaicina - Zucapsaicin
Dados clínicos | |
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Nomes comerciais | Civanex |
Outros nomes | Civamida; ( Z ) -Capsaicina; cis -Capsaicina |
Vias de administração |
Tópico |
Código ATC | |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
ECHA InfoCard | 100.164.527 |
Dados químicos e físicos | |
Fórmula | C 18 H 27 N O 3 |
Massa molar | 305,418 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Zucapsaicina ( Civanex ) é um medicamento usado para tratar a osteoartrite do joelho e outras dores neuropáticas . É aplicado três vezes ao dia por um período máximo de três meses. Zucapsaicina é um membro dos fenóis e um membro dos metoxibenzenos. É um modulador do potencial receptor transitório do canal catiônico da subfamília V membro 1 (TRPV-1), também conhecido como o receptor vaniloide ou capsaicina 1 que reduz a dor e melhora as funções articulares. É o isômero cis da capsaicina . A Civamida , fabricada pela Winston Pharmaceuticals, é produzida em formulações para uso oral, nasal e tópico (adesivo e creme).
A zucapsaicina foi testada para o tratamento de uma variedade de condições associadas à dor contínua nos nervos. Isso inclui infecções por herpes simplex ; cefaleias em salvas e enxaqueca ; e osteoartrite do joelho . Foi aprovado pela Health Canada em 2010 como creme tópico comercializado sob a marca Zuacta, mas atualmente não aprovado pela FDA. Tem um ponto de fusão de 71,5–74,5.
Farmacologia
A zucapsaicina medeia uma ação antinociceptiva por meio da atuação como agonista no TRPV1. O TRPV1 desempenha um papel fisiológico importante na transdução de estímulos químicos, mecânicos e térmicos, bem como na transdução da dor, e participa da modulação e percepção da dor. Eles são distribuídos principalmente nas fibras nervosas sensoriais C, bem como nas fibras Aẟ, para transmitir informações sensoriais envolvendo dor inflamatória e neuropática, e a ativação desses canais liberaomatostatina, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e outros neuropeptídeos (neurocinina A, cassinina), levando à inflamação neurogênica [A19720]. Também foi relatado que a zucapsaicina afeta os neurônios aferentes peptidérgicos por meio de um mecanismo de dessensibilização para diminuir os níveis dos gânglios da raiz dorsal e do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina ciática (CGRP) e da substância P (SP) [L877].
Farmacodinâmica
A zucapsaicina medeia uma ação antinociceptiva por meio da atuação como agonista no TRPV1. O TRPV1 desempenha um papel fisiológico importante na transdução de estímulos químicos, mecânicos e térmicos, bem como na transdução da dor, e participa da modulação e percepção da dor. Eles são distribuídos principalmente nas fibras nervosas sensoriais C, bem como nas fibras Aẟ para transmitir informações sensoriais envolvendo dor inflamatória e neuropática, e a ativação desses canais liberaomatostatina, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e outros neuropeptídeos (neurocinina A, cassinina), levando à inflamação neurogênica. A zucapsaicina também afeta os neurônios aferentes peptidérgicos por meio de um mecanismo de dessensibilização para diminuir os níveis dos gânglios da raiz dorsal e do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina ciática (CGRP) e da substância P (SP).
Mecanismo de ação
A zucapsaicina excita e dessensibiliza as fibras C via agonista no TRPV1 em neurônios nociceptivos. Ele se liga a locais intracelulares e inicialmente estimula os canais, causando sensação de queimação. O mecanismo de ação farmacológica da zucapsaicina ainda não foi totalmente compreendido. Sugere-se que este composto, à semelhança do seu isômero trans, seja um agonista do receptor vaniloide VR1 (TRPV1) e um bloqueador do canal de cálcio neuronal. A capsaicina é capaz de excitar e dessensibilizar as fibras C. Como tal, não só é capaz de causar dor, mas também exibe propriedades analgésicas. Inicialmente, estimula o TRPV1, responsável pela sensação de queimação. Este efeito é seguido por um estado refratário de longa duração - 'dessensibilização' - durante o qual os neurônios sensoriais previamente excitados deixam de responder à capsaicina e outros estímulos. Foi demonstrado que a dessensibilização e taquifilaxia dos canais TRPV1 contribuem para o alívio da dor induzida pela capsaicina. A dessensibilização do TRPV1 representa o principal mecanismo de sua função inibitória.
Três vias distintas de dessensibilização induzida por capsaicina foram descritas: i) ativação da calcineurina, que resulta na desfosforilação do TRPV1; ii) ativação da fosfolipase C com a subsequente hidrólise do fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (bastante controversa) e iii) ativação das isoformas da proteína quinase C dependentes do cálcio e subsequente fosforilação do canal. A dessensibilização envolve taquifilaxia (dessensibilização de curto prazo) e dessensibilização persistente de longo prazo. É sugerido que a regulação negativa de substâncias pró-alérgicas (como SP) e a regulação positiva de peptídeos analgésicos estão implicadas na dessensibilização. O esgotamento das reservas de SP torna os neurônios dessensibilizados e refratários. Esses mecanismos de dessensibilização não são totalmente compreendidos. Pensa-se que a dessensibilização de curto prazo está relacionada com a capacidade da capsaicina em bloquear o transporte intra-axonal de NGF, SP e somatostatina.
A dessensibilização é um fenômeno reversível. Começa algumas horas após a aplicação da capsaicina e pode durar até várias semanas. A dessensibilização reversível foi considerada útil no tratamento da dor, enquanto a ablação específica do local de nervos sensoriais que transmitem estímulos de dor é uma abordagem promissora ('bisturi molecular') para obter um alívio permanente da dor em pacientes que sofrem de dor de câncer ósseo ou HIV- neuropatias induzidas. A dessensibilização e depleção de neurotransmissores pronociceptivos induzem desnervação química com perda de função, que é clinicamente usada em osteoartrite, neuropatia diabética, psoríase e outras. Nos gânglios da raiz dorsal e no nervo ciático, a zucapsaicina diminui os níveis de SP e CGRP, indicando que ela influencia os neurônios aferentes peptidérgicos por meio de um mecanismo de dessensibilização [41]. Quando administrado topicamente, os alvos pretendidos para a zucapsaicina são os neurônios que inervam a área local de aplicação. Esses neurônios transmitem dor para o SNC.
Farmacocinética
Absorção
A Zucapsaicina apresenta baixa absorção sistêmica e localiza-se na área de aplicação. Em estudos com animais, a absorção sistêmica é de 0,075%.
Metabolismo
Os estudos in vitro demonstram efeitos inibitórios fracos a moderados sobre várias enzimas do citocromo P450, embora não sejam clinicamente significativos devido à baixa absorção sistémica.
Via de eliminação
Em estudos com ratos, a zucapsaicina e seus metabólitos são excretados lentamente na urina e nas fezes (até 2/3), com eliminação mínima por exalação após administração dérmica.
Meia vida
Em ratos, a meia-vida de eliminação da zucapsaicina e seus metabólitos é de aproximadamente 7 a 11 horas.
Toxicidade
Os efeitos adversos mais comuns envolveram reações no local da aplicação, como queimação temporária e sensação de calor. Outros efeitos adversos observados em estudos clínicos são irritação ocular, artralgia, osteoartrite agravada, sensação de queimação, dor de cabeça, tosse e espirros. O LD50 oral em camundongos é> 87,5 mg / kg em homens e <60 mg / kg em mulheres. O LD50 oral em ratos é> 90 mg / kg em homens e> 60 mg / kg em mulheres.
Propriedades Químicas e Físicas
Propriedades computadas
Nome da propriedade | Valor da propriedade |
---|---|
Peso molecular | 305,418 g / mol |
XLogP3-AA | 3,6 |
Contagem de doadores de ligação de hidrogênio | 2 |
Contagem de aceitadores de ligação de hidrogênio | 3 |
Contagem de títulos giratórios | 9 |
Massa Exata | 305,199 g / mol |
Massa Monoisotópica | 305,199 g / mol |
Área de superfície polar topológica | 58,6 A ^ 2 |
Contagem de átomos pesados | 22 |
Carga Formal | 0 |
Complexidade | 341 |
Isotope Atom Count | 0 |
Contagem de estereocentro de átomo definida | 0 |
Contagem de estereocentro de átomo indefinida | 0 |
Contagem de Estereocentro Definida | 1 |
Contagem de estereocentro de ligação indefinida | 0 |
Contagem de unidades ligadas covalentemente | 1 |
Composto é canonizado | sim |