Resolução quiral - Chiral resolution
A resolução quiral , ou resolução enantiomérica , é um processo em estereoquímica para a separação de compostos racêmicos em seus enantiômeros . É uma ferramenta importante na produção de compostos opticamente ativos , incluindo medicamentos . Outro termo com o mesmo significado é resolução óptica .
O uso de resolução quiral para obter compostos enantiomericamente puros tem a desvantagem de necessariamente descartar pelo menos metade da mistura racêmica inicial. A síntese assimétrica de um dos enantiômeros é uma forma de evitar esse desperdício.
Cristalização de sais diastereoméricos
O método mais comum para resolução quiral envolve a conversão da mistura racêmica em um par de derivados diastereoméricos por reação deles com agentes de derivatização quirais , também conhecidos como agentes de resolução quirais . Os derivados são então separados por cristalização convencional e convertidos de volta nos enantiómeros por remoção do agente de resolução. O processo pode ser trabalhoso e depende das solubilidades divergentes dos diastereômeros, o que é difícil de prever. Freqüentemente, o diastereômero menos solúvel é direcionado e o outro é descartado ou racemizado para reutilização. É comum testar vários agentes de resolução. A derivatização típica envolve a formação de sal entre uma amina e um ácido carboxílico . A desprotonação simples então retorna o enantiômero puro. Exemplos de agentes de derivatização quirais (são o ácido tartárico e a amina brucina . O método foi introduzido (novamente) por Louis Pasteur em 1853 resolvendo o ácido tartárico racêmico com (+) - cincotoxina opticamente ativa .
Estudo de caso
Um método moderno de resolução quiral é usado na síntese orgânica da droga duloxetina :
Num dos seus passos, o álcool racémico 1 é dissolvido numa mistura de tolueno e metanol à qual se adiciona (S) - ácido mandélico 3 opticamente activo . O álcool (S) -enantiômero forma um sal diastereomérico insolúvel com o ácido mandélico e pode ser filtrado da solução. A desprotonação simples com hidróxido de sódio libera (S) -álcool livre. Nesse ínterim, o (R) -álcool permanece em solução não afetado e é reciclado de volta à mistura racêmica por epimerização com ácido clorídrico em tolueno. Este processo é conhecido como síntese RRR em que os R's significam Resolução-Racemização-Reciclar .
Agentes de resolução comuns
- Tartarato de potássio de antimônio , um ânion, que forma sais diastereoméricos com cátions quirais.
- Ácido canforsulfônico , um ácido que forma sais diastereoméricos com aminas quirais
- 1-feniletilamina , uma base que forma sais diastereoméricos com ácidos quirais. Muitas aminas quirais relacionadas foram demonstradas.
O pool quiral consiste em muitos agentes de resolução amplamente disponíveis.
Através do processo conhecido como resolução espontânea, 5 a 10% de todos os racematos cristalizam como misturas de cristais enantiopuros . Louis Pasteur explorou esse fenômeno separando manualmente os cristais de tartarato de amônio de sódio para destros e canhotos em 1849. Esses experimentos sustentaram sua descoberta da atividade óptica . Em 1882 ele passou a demonstrar que semeando uma solução supersaturada de tartarato de amônio de sódio com um cristal D em um lado do reator e um cristal L no lado oposto, cristais de mãos opostas se formarão nos lados opostos do reator.
A resolução espontânea também foi demonstrada com metadona racêmica . Em uma configuração típica, 50 gramas de dl-metadona são dissolvidos em éter de petróleo e concentrados. São adicionados dois cristais d e l de dois milímetros e, após agitação durante 125 horas a 40 ° C, dois grandes cristais d e l são recuperados com um rendimento de 50%.
Outra forma de cristalização direta é a cristalização preferencial, também chamada de resolução por arrastamento de um dos enantiômeros. Por exemplo, os cristais de semente de (-) - hidrobenzoína induzem a cristalização deste enantiômero a partir de uma solução de etanol de (±) - hidrobenzoína .
Cromatografia em coluna quiral
- Na cromatografia em coluna quiral, a fase estacionária é tornada quiral com agentes de resolução semelhantes aos descritos acima.