Caspofungina - Caspofungin

Caspofungina
Caspofungin.svg
Dados clínicos
Pronúncia / ˌ k Æ s p oʊ f ʌ n dʒ ɪ n / KAS -poh- FUN -jin
Nomes comerciais Cancidas
Outros nomes (4 R , 5 S ) -5 - [(2-Aminoetil) amino] - N 2 - (10,12-dimetiltetradecanoil) -
4-hidroxi-L-ornitil-L-treonil- trans -4-hidroxi-L- prolil- ( S ) -4-hidroxi-4- ( p- hidroxifenil) -L-treonil- treo -3-hidroxi-L-ornitil- trans -3-hidroxi-L-prolina cíclico (6 → 1) -peptídeo
1 - [( 4R , 5S ) -5 - [(2-Aminoetil) amino] - N 2 - (10,12-dimetil-1-oxotetradecil) -4-hidroxi-L-ornitina] -5 - [(3 R ) -3-hidroxi-L-ornitina] pneumocandina B 0
AHFS / Drugs.com Monografia
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração		 Intravenoso
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade 100% (apenas para uso intravenoso)
Ligação proteica ~ 97%
Metabolismo Fígado
Meia-vida de eliminação 9-11 horas
Excreção Urina (41%), fezes (35%)
Identificadores
  • (10 R , 12 S ) - N - {(2 R , 6 S , 9 S , 11 R , 12 S , 14a S , 15 S , 20 S , 23 S , 25a S ) -12 - [(2-Aminoetil ) amino] -20 - [( 1R ) -3-amino-1-hidroxipropil] -23 - [( 1S , 2S ) -1,2-di-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) etil] -2, 11,15-trihidroxi-6 - [( 1R ) -1-hidroxietil] -5,8,14,19,22,25-hexaoxotetracosahidro-1 H -dipirrolo [2,1- c : 2 ', 1'- l ] [1,4,7,10,13,16] hexaazacicloenicosin-9-il} -10,12-dimetiltetradecanamida
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
Dados químicos e físicos
Fórmula C 52 H 88 N 10 O 15
Massa molar 1 093 .331  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • [C @@] 12 (N (C [C @@ H] (C1) O) C ([C @ H] ([C @@ H] (C) O) NC (= O) [C @] ( C [C @ H] ([C @@ H] (NCCN) NC ([C @@ H] 3 [C @ H] (CCN3C ([C @ H] ([C @@ H] (CCN) O) NC (= O) [C @ H] ([C @@ H] ([C @ H] (C4 = CC = C (C = C4) O) O) O) NC2 = O) = O) O) = O) O) (NC (CCCCCCCC [C @ H] (C [C @ H] (CC) C) C) = O) [H]) = O) [H]
  • InChI = 1S / C52H88N10O15 / c1-5-28 (2) 24-29 (3) 12-10-8-6-7-9-11-13-39 (69) 56-34-26-38 (68) 46 (55-22-21-54) 60-50 (75) 43-37 (67) 19-23-61 (43) 52 (77) 41 (36 (66) 18-20-53) 58-49 ( 74) 42 (45 (71) 44 (70) 31-14-16-32 (64) 17-15-31) 59-48 (73) 35-25-33 (65) 27-62 (35) 51 ( 76) 40 (30 (4) 63) 57-47 (34) 72 / h14-17,28-30,33-38,40-46,55,63-68,70-71H, 5-13,18- 27,53-54H2,1-4H3, (H, 56,69) (H, 57,72) (H, 58,74) (H, 59,73) (H, 60,75) / t28-, 29 +, 30 +, 33 +, 34-, 35-, 36 +, 37-, 38 +, 40-, 41-, 42-, 43-, 44-, 45-, 46- / m0 / s1 VerificaY
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A caspofungina ( INN ) (nome comercial Cancidas ) é uma droga antifúngica lipopeptídica da Merck & Co., Inc. descoberta por James Balkovec, Regina Black e Frances A. Bouffard. É membro de uma nova classe de antifúngicos denominada equinocandinas . Ele age inibindo a enzima (1 → 3) -β- D- glucano sintase e, assim, perturbando a integridade da parede celular do fungo . A caspofungina foi o primeiro inibidor da síntese fúngica de (1 → 3) -β- D- glucano a ser aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos. A caspofungina é administrada por via intravenosa .

Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde .

Espectro de atividade

A caspofungina tem sido eficaz no tratamento de infecções fúngicas causadas por espécies de Aspergillus e Candida . É um membro da família equinocandina, uma nova classe de agentes antifúngicos com amplo espectro de atividade contra todas as espécies de Candida. Em comparação com o tratamento com fluconazol ou anfotericina B , todos os três medicamentos desta classe demonstraram ser altamente eficazes ou superiores em contextos clínicos bem definidos, incluindo infecções invasivas por Candida, esofagite por Candida e candidemia. Maior concentração inibitória mínima (CIM) desses agentes foi observada contra C. parapsilosis e C. guilliermondii.

O seguinte resume a suscetibilidade de MIC para alguns organismos medicamente significativos.

  • Candida albicans 0,015 - 16 μ g / mL
  • Candida krusei 0,03 - 8 μ g / mL
  • Cryptococcus neoformans - 16 μ g / mL

Indicações

O acetato de caspofungina injetável foi originalmente aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), nos Estados Unidos, e pela EMEA , na Europa, em 2001.

Suas indicações terapêuticas atualmente aprovadas por ambas as organizações incluem a terapia empírica de infecções fúngicas presumidas em pacientes adultos febris neutropênicos e para terapia de resgate em pacientes com tratamento de aspergilose invasiva em pacientes adultos cuja doença é refratária ou intolerante a outros agentes antifúngicos (isto é, formulações convencionais ou lipídicas de anfotericina B e / ou itraconazol ). Além disso, a aprovação do FDA inclui indicação para o tratamento de candidemia e algumas infecções específicas por Candida (abcessos intra-abdominais, peritonite , infecções da cavidade pleural e esofagite ) e a aprovação da EMEA inclui indicação para o tratamento de candidíase invasiva geral em pacientes adultos.

Metabolismo

Metabolizado lentamente por hidrólise de peptídeo e N- acetilação no fígado. Portanto, em caso de insuficiência hepática, a dose deve ser reduzida. A caspofungina também sofre degradação química espontânea em um composto de peptídeo de anel aberto, L-747969. O metabolismo adicional envolve a hidrólise em aminoácidos constitutivos e seus derivados, incluindo dihidroxi- homotirosina e N -acetil-dihidroxi-homotirosina.

Eficácia clínica

Cerca de 36% dos pacientes refratários a outras terapias responderam bem à terapia com caspofungina, enquanto até 70% dos pacientes intolerantes a outras terapias foram classificados como respondedores. Até agora, não foram realizados estudos comparativos diretos com outros medicamentos no tratamento da aspergilose invasiva.

Contra-indicações

Hipersensibilidade conhecida ao acetato de caspofungina ou qualquer outro ingrediente contido na formulação contra-indica seu uso.

Avisos

  • Efeitos hepáticos

O uso concomitante de caspofungina e ciclosporina em voluntários saudáveis ​​levou a um aumento mais frequente das enzimas hepáticas ( ALT = SGPT e AST = SGOT ) do que observado com ciclosporina isoladamente. O tratamento combinado só é indicado se o benefício potencial para o paciente superar o risco potencial.

Recomenda-se a redução da dose em pacientes com insuficiência hepática moderada. Não existem dados clínicos sobre o uso de caspofungina em pacientes com função hepática gravemente comprometida.

  • Reações de sensibilidade

Foram observadas reações devido à liberação de histamina (erupção cutânea, edema facial, prurido, sensação de calor e um caso de anafilaxia). Os profissionais de saúde devem observar cuidadosamente essas reações.

  • Resistência a droga

Em alguns pacientes com infecções causadas por Candida albicans , foram observados mutantes com sensibilidade reduzida à caspofungina. Atualmente não há dados sobre o desenvolvimento de resistência em outros fungos além de C. albicans .

Gravidez e lactação

A caspofungina demonstrou, em estudos em animais, ter propriedades embroyotóxicas e, portanto, foi atribuída à classe C. Ela só deve ser administrada a mulheres grávidas se o benefício para a mãe for claramente superior ao risco potencial para o feto.

A droga é encontrada no leite de ratas lactantes, mas não se sabe se isso é visto em humanos. Portanto, mulheres que amamentam devem ser tratadas com cautela.

Pacientes geriátricos

Normalmente, nenhum ajuste de dose é necessário; no entanto, uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Pacientes pediátricos

A caspofungina é aprovada pela FDA para pacientes pediátricos com 3 meses ou mais. A dosagem é baseada na área de superfície corporal (BSA) calculada pela fórmula de Mosteller.

Efeitos colaterais

Em comparação com a anfotericina B, a caspofungina parece ter uma incidência relativamente baixa de efeitos colaterais. Em estudos clínicos e relatórios pós-comercialização, os efeitos colaterais observados em 1% ou mais dos pacientes foram os seguintes:

Além disso, foram observados casos raros de lesão hepática sintomática, edema periférico e inchaço e hipercalcemia . Também foi observado um caso de anafilaxia (reação alérgica grave).

Resistência

A resistência em C. albicans foi descrita, mas atualmente ainda é rara. O mecanismo é provavelmente uma mutação pontual no gene (1 → 3) -β- D- glucano sintase.

Interações medicamentosas

  • Ciclosporina: veja em efeitos hepáticos
  • Tacrolimo: potenciais interações farmacocinéticas
  • Outros agentes antimicóticos sistêmicos: com anfotericina B, itraconazol e micofenolato, nenhuma interação foi observada
  • Indutores da depuração de drogas (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, dexametasona): considerar 70 mg por via intravenosa como dose de manutenção em vez de 50 mg

Duração do tratamento

A duração média da terapia em estudos anteriores foi de 34 dias. Alguns pacientes foram até curados com um tratamento de um dia. No entanto, alguns pacientes foram tratados por até 162 dias e toleraram bem a droga, indicando que o uso prolongado pode ser indicado e tolerado favoravelmente em casos complicados de aspergilose. Geralmente, a duração do tratamento é ditada pela gravidade da doença, a resposta clínica e a melhora da imunocompetência em pacientes imunocomprometidos.

Dosagem

É administrada uma dose inicial de 70 mg por perfusão intravenosa, seguida de 50 mg por via intravenosa diariamente. Se não for observada resposta ou se os indutores da depuração da caspofungina (ver acima) forem co-administrados, a dose diária pode ser aumentada para 70 mg. Uma infusão deve durar aproximadamente 1 hora.

Formas de dosagem

  • Cancidas 50 mg para infusão intravenosa (fabricante Merck)
  • Cancidas 70 mg para infusão intravenosa (fabricante Merck)
  • Nomes de marcas em países diferentes dos EUA podem variar.

Semissíntese

A caspofungina é semissintetizada a partir da pneumocandina B0 , um produto da fermentação de Glarea lozoyensis .

Referências

links externos