Receptor de canabinóide - Cannabinoid receptor
receptor canabinoide 1 (cérebro) | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | CNR1 | ||||||
Alt. símbolos | CNR | ||||||
Gene NCBI | 1268 | ||||||
HGNC | 2159 | ||||||
OMIM | 114610 | ||||||
Ortólogos | 7273 | ||||||
RefSeq | NM_033181 | ||||||
UniProt | P21554 | ||||||
Outros dados | |||||||
Locus | Chr. 6 q14-q15 | ||||||
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receptor de canabinoide 2 (macrófago) | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | CNR2 | ||||||
Gene NCBI | 1269 | ||||||
HGNC | 2160 | ||||||
OMIM | 605051 | ||||||
Ortólogos | 1389 | ||||||
RefSeq | NM_001841 | ||||||
UniProt | P34972 | ||||||
Outros dados | |||||||
Locus | Chr. 1 p | ||||||
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Parte de uma série sobre |
Cannabis |
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Os receptores canabinoides , localizados por todo o corpo, fazem parte do sistema endocanabinoide , que está envolvido em uma variedade de processos fisiológicos, incluindo apetite , sensação de dor , humor e memória .
Os receptores canabinóides são de uma classe de receptores de membrana celular na superfamília de receptores acoplados à proteína G. Como é típico dos receptores acoplados à proteína G, os receptores canabinóides contêm sete domínios transmembranares. Os receptores canabinóides são ativados por três grupos principais de ligantes : endocanabinóides , produzidos pelo corpo mamilar ; canabinóides vegetais (como o tetraidrocanabinol , produzido pela planta cannabis ); e canabinóides sintéticos (como HU-210 ). Todos os endocanabinóides e fitocanabinóides (canabinóides vegetais) são lipofílicos , como os compostos solúveis em gordura.
Atualmente, existem dois subtipos conhecidos de receptores de canabinoides, denominados CB 1 e CB 2 . O receptor CB 1 é expresso principalmente no cérebro ( sistema nervoso central ou "SNC"), mas também nos pulmões , fígado e rins . O receptor CB 2 é expresso principalmente no sistema imunológico e em células hematopoiéticas , no entanto, pesquisas posteriores descobriram a existência desses receptores também em partes do cérebro. Evidências crescentes sugerem que existem novos receptores canabinoides, ou seja, não CB 1 e não CB 2 , que são expressos em células endoteliais e no SNC. Em 2007, foi descrita a ligação de vários canabinóides ao receptor acoplado à proteína G GPR55 no cérebro.
As sequências de proteínas dos receptores CB 1 e CB 2 são cerca de 44% semelhantes. Quando apenas as regiões transmembranares dos receptores são consideradas, a similaridade de aminoácidos entre os dois subtipos de receptores é de aproximadamente 68%. Além disso, foram identificadas pequenas variações em cada receptor. Os canabinóides ligam-se de forma reversível e estereo-seletiva aos receptores canabinóides. Foram desenvolvidos canabinóides seletivos de subtipo que, teoricamente, podem ter vantagens para o tratamento de certas doenças, como a obesidade.
Parece que os receptores canabinóides são exclusivos do filo Chordata e, como tal, têm uma distribuição filogenética bastante restrita no reino animal. No entanto, as enzimas envolvidas na biossíntese / inativação de endocanabinoides e na sinalização de endocanabinoides em geral (envolvendo alvos diferentes dos receptores do tipo CB1 / 2) ocorrem em todo o reino animal. Embora os receptores canabinoides sejam exclusivos dos Cordados, outros organismos ainda são capazes de processar os endocanabinoides por meio de outras técnicas.
Descoberta
A existência de receptores canabinoides no cérebro foi descoberta a partir de estudos in vitro na década de 1980, com o receptor designado como receptor canabinoide tipo 1 ou CB1. A sequência de DNA que codifica um receptor canabinóide acoplado à proteína G no cérebro humano foi identificada e clonada em 1990. Essas descobertas levaram à determinação em 1993 de um segundo receptor canabinóide cerebral denominado receptor canabinóide tipo 2 ou CB2.
Um neurotransmissor para um possível sistema endocanabinoide no cérebro e no sistema nervoso periférico , anandamida (de 'ananda', sânscrito para ' êxtase '), foi caracterizado pela primeira vez em 1992, seguido pela descoberta de outros neurotransmissores de ácidos graxos que se comportam como canabinóides endógenos com um faixa baixa a alta de eficácia para estimular os receptores CB1 no cérebro e os receptores CB2 na periferia.
CB 1
Acredita-se que os receptores do receptor canabinoide tipo 1 (CB 1 ) sejam um dos receptores acoplados à proteína G αi mais amplamente expressos no cérebro. Um mecanismo pelo qual funcionam é a supressão da inibição induzida pela despolarização mediada por endocanabinoides , uma forma muito comum de sinalização retrógrada , na qual a despolarização de um único neurônio induz uma redução na neurotransmissão mediada por GABA . Os endocanabinóides liberados do neurônio pós-sináptico despolarizado ligam-se aos receptores CB 1 no neurônio pré-sináptico e causam uma redução na liberação de GABA devido à entrada limitada de íons de cálcio pré-sinápticos.
Eles também são encontrados em outras partes do corpo. Por exemplo, no fígado, a ativação do receptor CB 1 é conhecida por aumentar a lipogênese de novo .
CB 2
Os receptores CB 2 são expressos nas células T do sistema imunológico , nos macrófagos e células B , nas células hematopoiéticas e no cérebro e no SNC (2019). Eles também têm uma função nos queratinócitos . Eles também são expressos nos terminais nervosos periféricos . Esses receptores desempenham um papel na antinocicepção ou no alívio da dor . No cérebro, eles são expressos principalmente por células microgliais , onde seu papel permanece obscuro. Embora os alvos celulares e executores mais prováveis dos efeitos mediados pelo receptor CB 2 de endocanabinóides ou agonistas sintéticos sejam as células imunes e derivadas do sistema imunológico (por exemplo, leucócitos, várias populações de linfócitos T e B, monócitos / macrófagos, células dendríticas, mastócitos , microglia no cérebro, células de Kupffer no fígado, astrócitos, etc.), o número de outros alvos celulares potenciais está se expandindo, agora incluindo células endoteliais e musculares lisas, fibroblastos de várias origens, cardiomiócitos e certos elementos neuronais do periférico ou sistema nervoso central (2011).
Outros receptores canabinóides
Há muito se suspeita da existência de receptores canabinoides adicionais, devido às ações de compostos como o canabidiol anormal, que produzem efeitos semelhantes aos dos canabinoides na pressão sanguínea e na inflamação , mas não ativam nem CB 1 nem CB 2 . Pesquisas recentes apoiam fortemente a hipótese de que o receptor GPR18 de N -araquidonoil glicina ( NAGly ) é a identidade molecular do receptor anormal de canabidiol e, adicionalmente, sugere que NAGly, o metabólito lipídico endógeno da anandamida (também conhecido como araquidonoilanolamida ou AEA), inicia microglial dirigido migração no SNC por meio da ativação do GPR18 . Outros estudos de biologia molecular sugeriram que o receptor órfão GPR55 deveria de fato ser caracterizado como um receptor canabinóide, com base na homologia da sequência no local de ligação. Estudos subsequentes mostraram que o GPR55 de fato responde aos ligantes canabinóides. Este perfil como um receptor não CB 1 / CB 2 distinto que responde a uma variedade de ligantes canabinoides endógenos e exógenos, levou alguns grupos a sugerir que GPR55 deveria ser categorizado como o receptor CB 3 , e esta reclassificação pode ocorrer em Tempo. No entanto, isso é complicado pelo fato de outro possível receptor canabinoide ter sido descoberto no hipocampo , embora seu gene ainda não tenha sido clonado, sugerindo que pode haver pelo menos mais dois receptores canabinoides a serem descobertos, além dos dois que são já sabia. O GPR119 foi sugerido como um quinto receptor canabinoide possível, enquanto a família PPAR de receptores de hormônios nucleares também pode responder a certos tipos de canabinoides.
Sinalização
Os receptores canabinóides são ativados por canabinóides, gerados naturalmente dentro do corpo ( endocanabinóides ) ou introduzidos no corpo como cannabis ou um composto sintético relacionado . Respostas semelhantes são produzidas quando introduzidas em métodos alternativos, apenas de uma forma mais concentrada do que a que ocorre naturalmente.
Depois que o receptor é ativado, várias vias de transdução de sinal intracelular são ativadas. No início, pensava-se que os receptores canabinóides inibiam principalmente a enzima adenilato ciclase (e, portanto, a produção da segunda molécula mensageira AMP cíclica ) e influenciavam positivamente os canais de potássio retificadores internos (= Kir ou IRK). No entanto, uma imagem muito mais complexa apareceu em diferentes tipos de células, implicando outros canais de íons de potássio , canais de cálcio , proteína quinase A e C , Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun e muitos mais. Por exemplo, em leucócitos primários humanos, CB 2 exibe um perfil de sinalização complexo, ativando a adenilato ciclase via G αs estimuladores ao lado da sinalização clássica G αi e induz as vias ERK , p38 e pCREB .
A separação entre os efeitos psicotrópicos terapeuticamente indesejáveis e os clinicamente desejáveis, no entanto, não foi relatada com agonistas que se ligam a receptores canabinóides. O THC , bem como os dois principais compostos endógenos identificados até agora que se ligam aos receptores canabinoides - anandamida e 2-araquidonilglicerol (2-AG) - produzem a maioria de seus efeitos ao se ligar a ambos os receptores canabinoides CB 1 e CB 2 . Embora os efeitos mediados por CB 1 , principalmente no sistema nervoso central, tenham sido exaustivamente investigados, aqueles mediados por CB 2 não são igualmente bem definidos.
Foi demonstrado que a exposição pré-natal à cannabis (PCE) perturba o sistema de sinalização canabinóide endógeno fetal. Esta perturbação não demonstrou afetar diretamente o neurodesenvolvimento nem causar anormalidades cognitivas, comportamentais ou funcionais ao longo da vida, mas pode predispor a prole a anormalidades na cognição e emocionalidade alterada de fatores pós-natais. Além disso, o PCE pode alterar a fiação dos circuitos cerebrais no desenvolvimento fetal e causar modificações moleculares significativas nos programas de neurodesenvolvimento que podem levar a distúrbios neurofisiológicos e anormalidades comportamentais.
Tratamentos canabinóides
O tetrahidrocanabinol sintético (THC) é prescrito sob o dronabinol DCI ou a marca Marinol , para tratar vômitos e aumentar o apetite , principalmente em pessoas com AIDS , bem como para náuseas e vômitos refratários em pessoas em quimioterapia . O uso de THC sintético está se tornando mais comum à medida que os benefícios conhecidos se tornam mais proeminentes na indústria médica. O THC também é um ingrediente ativo em nabiximóis , um extrato específico de Cannabis que foi aprovado como uma droga botânica no Reino Unido em 2010 como um spray bucal para pessoas com esclerose múltipla para aliviar a dor neuropática , espasticidade , bexiga hiperativa e outros sintomas.
Ligantes
Afinidade de ligação e seletividade de ligantes canabinoides
Afinidade CB 1 (K i ) | Eficácia para CB 1 | Afinidade CB 2 (K i ) | Eficácia para CB 2 | Modelo | Referências | |
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Anandamida | 78nM | Agonista parcial | 370nM | ? | Endógeno | |
N-araquidonoil dopamina | ? | Agonista | ? | ? | Endógeno | |
2-araquidonoilglicerol | ? | Agonista completo | ? | ? | Endógeno | |
2-araquidonil gliceril éter | 21 nM | Agonista completo | 480nM | Agonista completo | Endógeno | |
Δ-9-tetrahidrocanabinol | 10nM | Agonista parcial | 24nM | Agonista parcial | Fitogênico | |
EGCG | 33,6μM | Agonista | > 50μM | ? | Fitogênico | |
Yangonin | 0,72 μM | ? | > 10 μM | ? | Fitogênico | |
AM-1221 | 52,3nM | Agonista | 0,28nM | Agonista | Sintético | |
AM-1235 | 1,5 nM | Agonista | 20,4nM | Agonista | Sintético | |
AM-2232 | 0,28nM | Agonista | 1,48nM | Agonista | Sintético | |
UR-144 | 150nM | Agonista completo | 1,8 nM | Agonista completo | Sintético | |
JWH-007 | 9,0 nM | Agonista | 2,94nM | Agonista | Sintético | |
JWH-015 | 383nM | Agonista | 13,8nM | Agonista | Sintético | |
JWH-018 | 9,00 ± 5,00 nM | Agonista completo | 2,94 ± 2,65 nM | Agonista completo | Sintético |
Veja também
- Antagonista do receptor de canabinóide
- Potenciador de endocanabinóide
- Inibidor de recaptação de endocanabinóide
- Canabidiol
- Efeitos da cannabis
Referências
links externos
- Canabinóides + Receptores na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos Medical Subject Headings (MeSH)