Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina - Calcitonin gene-related peptide

Polipeptídeo alfa relacionado à calcitonina
Identificadores
Símbolo CALCA
Alt. símbolos CALC1
Gene NCBI 796
HGNC 1437
OMIM 114130
RefSeq NM_001741
UniProt P06881
Outros dados
Locus Chr. 11 p15.2
Polipeptídeo relacionado à calcitonina, beta
Identificadores
Símbolo CALCB
Alt. símbolos CALC2
Gene NCBI 797
HGNC 1438
OMIM 114160
RefSeq NM_000728
UniProt P10092
Outros dados
Locus Chr. 11 p14.2-p12

Péptido gene-relacionado de calcitonina ( CGRP ) é um membro da calcitonina família de péptidos que consistem de calcitonina, amilina, adrenomedulina, adrenomedulina 2 (intermedin) e calcitonina-receptor-estimulador péptido. A calcitonina é produzida principalmente pelas células C da tireoide, enquanto o CGRP é secretado e armazenado no sistema nervoso. Este peptídeo, em humanos, existe em duas formas: CGRP alfa (α-CGRP ou CGRP I) e CGRP beta (β-CGRP ou CGRP II). α-CGRP é um neuropeptídeo de 37 aminoácidos e é formado por splicing alternativo do gene da calcitonina / CGRP localizado no cromossomo 11 . O β-CGRP é menos estudado. Em humanos, β-CGRP difere de α-CGRP por três aminoácidos e é codificado em um gene separado próximo. A família CGRP inclui calcitonina (CT), adrenomedulina (AM) e amilina (AMY).

Função

O CGRP é produzido em neurônios periféricos e centrais . É um potente vasodilatador de peptídeos e pode atuar na transmissão da nocicepção . Na medula espinhal , a função e a expressão de CGRP podem diferir dependendo da localização da síntese. O CGRP é derivado principalmente dos corpos celulares dos neurônios motores quando sintetizado no corno ventral da medula espinhal e pode contribuir para a regeneração do tecido nervoso após a lesão. Por outro lado, o CGRP é derivado do gânglio da raiz dorsal quando sintetizado no corno dorsal da medula espinhal e pode estar ligado à transmissão de dor. No sistema vascular trigeminal, os corpos celulares do gânglio trigeminal são a principal fonte de CGRP. Acredita-se que o CGRP desempenhe um papel na homeostase cardiovascular e na nocicepção. No coração, o CGRP atua como um cronótropo , aumentando a freqüência cardíaca. Além desses atributos, CGRP é conhecido por modular o sistema nervoso autônomo e desempenha um papel na ingestão.

O CGRP tem efeitos moderados na homeostase do cálcio em comparação com suas ações extensas em outras áreas, como o sistema nervoso autônomo.

Apetite

Como um neuropeptídeo, o CGRP atua como um supressor do apetite e contribui para a secreção de ácido gástrico. Ele também funciona em homeostase temperatura , aumenta a frequência cardíaca, e desempenha um papel na libertação das hormonas pituitárias numa parácrina maneira. Por causa dessas características, foi dito que o CGRP funciona mais como um neurotransmissor do que um hormônio.

Mobilização de células-tronco

O CGRP tem um papel na mobilização de células-tronco humanas. Em investigações realizadas durante os últimos cinco anos, o tratamento com CGRP resultou em níveis significativamente aumentados de CGRP no fluido extracelular da medula óssea e aumentou substancialmente o número de HSCs mobilizados por G-CSF. Os resultados realizados em diferentes experimentos pelo mesmo grupo de pesquisa levaram à conclusão de que a mobilização de HSC induzida por G-CSF é regulada pelo neuropeptídeo derivado do nervo nociceptor CGRP. Este peptídeo exerce seu efeito na mobilização de HSC pela via da Rampa 1.

Receptores

O CGRP medeia seus efeitos por meio de um receptor heteromérico composto por um receptor acoplado à proteína G, denominado receptor semelhante ao receptor de calcitonina ( CALCRL ) e uma proteína modificadora da atividade do receptor ( RAMP1 ). Os receptores CGRP são encontrados em todo o corpo, sugerindo que a proteína pode modular uma variedade de funções fisiológicas em todos os principais sistemas (por exemplo, respiratório , endócrino , gastrointestinal , imunológico e cardiovascular ). A alça extracelular número 2 é fundamental para a ativação induzida pelo ligante, com interações chave de R274 / Y278 / D280 / W283.

Regulamento

A regulação do gene do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) é em parte controlada pela expressão da via de sinalização de proteínas quinases ativadas por mitogênio (MAPK) , citocinas como TNFα e iNOS .

Os agonistas do receptor 5HT1 , como o sumatriptano , aumentam o cálcio intracelular, o que causa diminuição na atividade do promotor CGRP.

O receptor CGRP é encontrado no axônio das fibras A mielinizadas, que é necessário para a especificidade do ligante e função do receptor. O receptor CGRP tem três subunidades: proteína modificadora da atividade do receptor 1 (RAMP1), receptor semelhante à calcitonina (CLR) e proteína componente do receptor (RCP). O complexo receptor central é o receptor acoplado à proteína G receptor semelhante ao receptor de calcitonina (CALCRL), que é necessário para CGRP e adrenomedulina (receptores AM). Para a função CGRP, CALCRL deve coincidir com RAMP1, onde o domínio de ligação ao ligante de CGRP está localizado. Também inclui duas proteínas citoplasmáticas que se associam ao CALCRL-RAMP1 para formar a transdução de sinal. CALCRL contém a subunidade Gα, que ativa a adenilil ciclase e as vias de sinalização dependentes de cAMP. A transdução mediada por receptor aumenta no cAMP intracelular e ativa a proteína quinase A, que resulta na fosforilação de vários alvos, incluindo canais de ATP sensíveis ao potássio (canais KATP), quinases relacionadas ao sinal extracelular e fatores de transcrição, como proteína de ligação ao elemento responsiva ao cAMP (CREB). No músculo liso da região neurovascular, a elevação do cAMP após a ativação do CGRP resulta na vasodilatação do vaso sanguíneo. A exposição crônica ao CGRP causa degradação dos lisossomos.

Pesquisar

Níveis aumentados de CGRP foram relatados em pacientes com enxaqueca e distúrbio da articulação temporomandibular , bem como em uma variedade de outras doenças, como insuficiência cardíaca, hipertensão e sepse.

Há evidências crescentes que sugerem que o CGRP pode ser benéfico na prevenção do desenvolvimento de hipertensão e patologias cardiovasculares associadas à hipertensão. A terapia profilática com peptídeos relacionados ao gene da calcitonina (CGRPs) pode ter consequências desconhecidas para a fertilidade para mulheres em idade reprodutiva. Isso é particularmente preocupante, pois as mulheres (16,6%) são geneticamente mais predispostas à enxaqueca do que os homens (7,5%).

Evidências pré-clínicas sugerem que, durante uma enxaqueca , neurônios sensoriais primários ativados (nociceptores meníngeos) no gânglio trigêmeo liberam CGRP de suas terminações nervosas projetadas perifericamente localizadas dentro das meninges . Este CGRP, em seguida, se liga e activa os receptores de CGRP localizado em torno de vasos meníngicos, causando vasodilatação, mastócitos desgranulação, e plasma extravasamento . As observações humanas implicaram ainda mais o papel do CGRP na fisiopatologia da enxaqueca. A ativação de neurônios sensoriais primários no sistema vascular trigeminal em humanos pode causar a liberação de CGRP. Durante alguns ataques de enxaqueca, concentrações aumentadas de CGRP podem ser encontradas na saliva e no plasma retirado da veia jugular externa. Além disso, a administração intravenosa de alfa-CGRP é capaz de induzir dor de cabeça em indivíduos suscetíveis à enxaqueca.

Remédios

Novos medicamentos estão agora no mercado que contêm anticorpos contra o próprio CGRP ou seu receptor . Eles são chamados de anticorpos monoclonais (MABs) e são moléculas grandes que não cruzam a barreira hematoencefálica . Eles normalmente não são metabolizados pelo fígado e têm pouco impacto direto no metabolismo de drogas de pequenas moléculas convencionais. Eles também tendem a ter meias-vidas relativamente longas no corpo, mas devem ser administrados por via parenteral (de preferência por injeção) devido à absorção muito pobre do trato digestivo. Eles provaram ser eficazes em pessoas que sofrem de enxaqueca, com e sem aura, e episódicas e crônicas. Estes são a primeira classe de medicamentos preventivos originalmente concebidos e aprovados para pessoas com enxaqueca. Monoclonal significa que todos os anticorpos são produzidos a partir do mesmo material genético, embora diferentes MABs possam derivar de diferentes fontes, por exemplo, de células ovarianas de hamster, de células de levedura ou de culturas de células humanizadas. Os anticorpos também são feitos repetidamente para torná-los todos idênticos, o que resulta em linhas de produção difíceis e relativamente caras. Os anticorpos são proteínas que se opõem ou interferem com partes muito específicas de outra proteína ou o local onde uma proteína deveria se ligar ao receptor. Mais comumente considerado como sendo usado para prevenir ou combater infecções.

O primeiro aprovado pelo FDA é denominado erenumab (nome comercial Aimovig), produzido pela farmacêutica Amgen e Novartis. Ele interage com o receptor CGRP. É injetado uma vez por mês com uma dose de 70 ou 140 mg. Poucos efeitos adversos foram relatados (a maioria relacionados a reações no local da injeção) e os pacientes tiveram uma redução significativa nas enxaquecas.

O segundo aprovado pelo FDA é o fremanezumab (nome comercial Ajovy), produzido pela farmacêutica Teva. Ele interage com a proteína CGRP, cuja expressão está relacionada às crises de enxaqueca. Pode ser administrado mensalmente ou a cada três meses, dando opções aos usuários. Os ensaios mostraram uma redução de mais de 50% dos dias de enxaqueca para aqueles que responderam. Houve poucos efeitos colaterais significativos durante os ensaios, a maioria relacionados a reações no local da injeção.

O terceiro aprovado pelo FDA é denominado galcanezumab (nome comercial Emgality), produzido pela Eli Lilly Company. Ele interage com a proteína CGRP, cuja expressão está relacionada às crises de enxaqueca. É injetado uma vez por mês, após o primeiro mês tendo uma dose dupla. Os principais efeitos colaterais são reações no local da injeção.

Aprovado pelo FDA em fevereiro de 2020, o ubrogepant é um medicamento oral fabricado pela Allergan.

Também aprovado pela FDA em fevereiro de 2020, o eptinezumab (Vyepti) é um medicamento profilático para enxaqueca intravenoso fabricado pela Lundbeck.

Referências

links externos