Seletividade funcional - Functional selectivity

Seletividade funcional (ou "tráfico agonista", "agonismo tendencioso", "sinalização tendenciosa", "polarização de ligante" e "engajamento diferencial") é a seletividade dependente de ligante para certas vias de transdução de sinal em relação a um ligante de referência (frequentemente o hormônio endógeno ou péptido) no mesmo receptor . A seletividade funcional pode estar presente quando um receptor tem várias vias de transdução de sinal possíveis. O grau de ativação de cada via depende de qual ligante se liga ao receptor. A seletividade funcional, ou sinalização tendenciosa, é caracterizada mais extensivamente em receptores acoplados à proteína G (GPCRs). Uma série de agonistas tendenciosos, como aqueles em receptores muscarínicos M2 testados como analgésicos ou drogas antiproliferativas, ou aqueles em receptores opióides que medeiam a dor, mostram potencial em várias famílias de receptores para aumentar as propriedades benéficas enquanto reduzem os efeitos colaterais. Por exemplo, estudos pré-clínicos com agonistas tendenciosos da proteína G no receptor opioide mu mostram eficácia equivalente para o tratamento da dor com risco reduzido de potencial aditivo e depressão respiratória . Estudos dentro do sistema de receptores de quimiocinas também sugerem que o agonismo enviesado por GPCR é fisiologicamente relevante. Por exemplo, um agonista polarizado de beta-arrestina do receptor de quimiocina CXCR3 induziu maior quimiotaxia de células T em relação a um agonista polarizado de proteína G.

Seletividade funcional vs. tradicional

A seletividade funcional foi proposta para ampliar as definições convencionais de farmacologia .

A farmacologia tradicional postula que um ligante pode ser classificado como um agonista (total ou parcial), antagonista ou, mais recentemente, um agonista inverso através de um subtipo de receptor específico, e que esta característica será consistente com todos os sistemas efetores ( segundo mensageiro ) acoplados àquele receptor. Embora esse dogma tenha sido a espinha dorsal das interações ligante-receptor por décadas, dados mais recentes indicam que essa definição clássica de associações ligante-proteína não é verdadeira para vários compostos; tais compostos podem ser denominados como antagonistas-agonistas mistos .

A seletividade funcional postula que um ligante pode produzir inerentemente uma mistura das características clássicas por meio de uma isoforma de receptor único, dependendo da via efetora acoplada a esse receptor. Por exemplo, um ligante não pode ser facilmente classificado como agonista ou antagonista, pois pode ser um pouco de ambos, dependendo de suas vias preferenciais de transdução de sinal. Assim, tais ligandos devem, em vez disso, ser classificados com base nos seus efeitos individuais na célula, em vez de serem agonistas ou antagonistas de um receptor.

Também é importante notar que essas observações foram feitas em vários sistemas de expressão diferentes e, portanto, a seletividade funcional não é apenas um epifenômeno de um sistema de expressão particular.

Exemplos

Um exemplo notável de seletividade funcional ocorre com o receptor 5-HT 2A , bem como com o receptor 5-HT 2C . A serotonina , principal ligante endógeno dos receptores 5-HT , é um agonista funcionalmente seletivo desse receptor, ativando a fosfolipase C (que leva ao acúmulo de trifosfato de inositol ), mas não ativa a fosfolipase A2 , que resultaria na sinalização do ácido araquidônico . No entanto, o outro composto endógeno dimetiltriptamina ativa a sinalização do ácido araquidônico no receptor 5-HT 2A , assim como muitos alucinógenos exógenos, como DOB e dietilamida do ácido lisérgico (LSD). Notavelmente, o LSD não ativa a sinalização IP 3 por meio desse receptor em qualquer extensão significativa. Oligômeros; especificamente 5-HT 2A - mGluR2 heterómeros mediar este efeito. Isso pode explicar por que alguns agonistas diretos do receptor 5-HT 2 têm efeitos psicodélicos , enquanto compostos que aumentam indiretamente a sinalização da serotonina nos receptores 5-HT 2 geralmente não o fazem, por exemplo: inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), inibidores da monoamina oxidase (IMAO ) e medicamentos que usam agonistas do receptor 5HT 2A que não têm atividade constitutiva no dímero mGluR2 , como lisurida .

Acredita-se que a Tianeptina , um antidepressivo atípico , exiba seletividade funcional no receptor opioide μ para mediar seus efeitos antidepressivos.

A oliceridina é um agonista do receptor opioide mu que foi descrito como sendo funcionalmente seletivo para a proteína G e longe das vias β-arrestina2. No entanto, relatórios recentes destacam que, em vez de seletividade funcional ou 'viés da proteína G', este agonista tem baixa eficácia intrínseca. In vivo , foi relatado que medeia o alívio da dor sem tolerância nem efeitos colaterais gastrointestinais.

Os agonistas do receptor opióide delta SNC80 e ARM390 demonstram seletividade funcional que se pensa ser devido à sua capacidade diferente de causar internalização do receptor . Enquanto o SNC80 faz com que os receptores opioides delta internalizem, o ARM390 causa muito pouca internalização do receptor. Funcionalmente, isso significa que os efeitos do SNC80 (por exemplo, analgesia ) não ocorrem quando uma dose subsequente segue a primeira, enquanto os efeitos do ARM390 persistem. No entanto, a tolerância à analgesia do ARM390 ainda ocorre eventualmente após múltiplas doses, embora por meio de um mecanismo que não envolve a internalização do receptor. Curiosamente, os outros efeitos do ARM390 (por exemplo, diminuição da ansiedade) persistem após ocorrer tolerância aos seus efeitos analgésicos.

Um exemplo de seletividade funcional para o metabolismo de polarização foi demonstrado para uma proteína de transferência de elétrons citocromo P450 redutase (POR) com ligação de ligantes de moléculas pequenas mostrado para alterar a conformação da proteína e interação com várias proteínas parceiras redox de POR.

Veja também

Referências

Leitura adicional