Sinalização autócrina - Autocrine signaling
A sinalização autócrina é uma forma de sinalização celular na qual uma célula secreta um hormônio ou mensageiro químico (chamado agente autócrino) que se liga a receptores autócrinos na mesma célula, levando a alterações na célula. Isso pode ser contrastado com a sinalização parácrina , sinalização intrácrina ou sinalização endócrina clássica .
Exemplos
Um exemplo de agente autócrino é a citocina interleucina-1 nos monócitos . Quando a interleucina-1 é produzida em resposta a estímulos externos, ela pode se ligar a receptores de superfície celular na mesma célula que a produziu.
Outro exemplo ocorre em linfócitos de células T ativados , ou seja, quando uma célula T é induzida a amadurecer pela ligação a um complexo peptídeo : MHC em uma célula apresentadora de antígeno profissional e pelo sinal coestimulatório B7 : CD28 . Após a ativação, os receptores de IL-2 de "baixa afinidade" são substituídos por receptores de IL-2 de "alta afinidade" que consistem em cadeias α, β e γ. A célula então libera IL-2, que se liga a seus próprios novos receptores de IL-2, causando autoestimulação e, finalmente, uma população monoclonal de células T. Essas células T podem então desempenhar funções efetoras, como ativação de macrófagos , ativação de células B e citotoxicidade mediada por células .
Câncer
O desenvolvimento do tumor é um processo complexo que requer divisão celular , crescimento e sobrevivência. Uma abordagem usada pelos tumores para regular o crescimento e a sobrevivência é por meio da produção autócrina de fatores de crescimento e sobrevivência. A sinalização autócrina desempenha um papel crítico na ativação do câncer e também no fornecimento de sinais de crescimento autossustentável aos tumores.
No caminho Wnt
Normalmente, a via de sinalização Wnt leva à estabilização da β-catenina por meio da inativação de um complexo de proteínas contendo os supressores de tumor APC e Axin . Esse complexo de destruição normalmente desencadeia a fosforilação da β-catenina , induzindo sua degradação. A desregulação da via de sinalização autócrina Wnt por meio de mutações em APC e Axin foram associadas à ativação de vários tipos de câncer humano . As alterações genéticas que levam à desregulação da via autócrina Wnt resultam na transativação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e de outras vias, por sua vez contribuindo para a proliferação de células tumorais. No câncer colorretal , por exemplo, mutações em APC, axina ou β-catenina promovem a estabilização de β-catenina e a transcrição de genes que codificam proteínas associadas ao câncer . Além disso, no câncer de mama humano , a interferência com a via de sinalização Wnt desregulada reduz a proliferação e a sobrevivência do câncer. Essas descobertas sugerem que a interferência com a sinalização Wnt no nível do receptor do ligante pode melhorar a eficácia das terapias contra o câncer.
IL-6
A interleucina 6 (acrônimo: IL-6) é uma citocina importante para muitos aspectos da biologia celular, incluindo respostas imunes, sobrevivência celular, apoptose , bem como proliferação. Vários estudos delinearam a importância da sinalização autócrina da IL-6 nos cânceres de pulmão e de mama. Por exemplo, um grupo encontrou uma correlação positiva entre STAT3 fosforilado em tirosina persistentemente ativado (pSTAT3), encontrado em 50% dos adenocarcinomas de pulmão, e IL-6. Investigações adicionais revelaram que o EGFR mutante poderia ativar a via STAT3 oncogênica via sinalização autócrina de IL-6 regulada positivamente.
Da mesma forma, a superexpressão de HER2 ocorre em aproximadamente um quarto dos cânceres de mama e se correlaciona com mau prognóstico. Pesquisas recentes revelaram que a secreção de IL-6 induzida pela superexpressão de HER2 ativou STAT3 e alterou a expressão do gene, resultando em uma alça autócrina da expressão de IL-6 / STAT3. Ambos os modelos in vivo de camundongos e humanos de câncer de mama com superexpressão de HER2 se basearam criticamente nesta via de sinalização de HER2 – IL-6 – STAT3. Outro grupo descobriu que altos níveis séricos de IL-6 se correlacionavam com resultados ruins em tumores de câncer de mama. A pesquisa mostrou que a sinalização autócrina de IL-6 induziu características malignas em mammosferas que expressam Notch-3.
IL-7
Um estudo demonstra como a produção autócrina da citocina IL-7 mediada pela leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) pode estar envolvida no desenvolvimento oncogênico da LLA-T e oferece novos insights sobre a disseminação de LLA-T.
VEGF
Outro agente envolvido na sinalização do câncer autócrino é o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). O VEGF, produzido por células de carcinoma, atua por meio da sinalização parácrina nas células endoteliais e por meio da sinalização autócrina nas células do carcinoma. As evidências mostram que o VEGF autócrino está envolvido em dois aspectos principais do carcinoma invasivo: sobrevivência e migração. Além disso, foi demonstrado que a progressão do tumor seleciona células que são dependentes de VEGF, desafiando a crença de que o papel do VEGF no câncer é limitado à angiogênese . Em vez disso, esta pesquisa sugere que a terapêutica direcionada ao receptor de VEGF pode prejudicar a sobrevivência e a invasão do câncer, bem como a angiogênese.
Promoção de metástase
A metástase é uma das principais causas de morte por câncer e faltam estratégias para prevenir ou interromper a invasão. Um estudo mostrou que a sinalização autócrina do PDGFR desempenha um papel essencial na manutenção da transição epitelial-mesenquimal (EMT) in vitro, que é conhecida por se correlacionar bem com a metástase in vivo. Os autores mostraram que o potencial metastático das células epiteliais mamárias oncogênicas exigia uma alça de sinalização PDGF / PDGFR autócrina, e que a cooperação da sinalização PDGFR autócrina com a oncogênica era necessária para a sobrevivência durante a EMT. A sinalização autócrina do PDGFR também contribui para a manutenção da EMT, possivelmente por meio da ativação de STAT1 e de outras vias distintas. Além disso, a expressão de PDGFRα e -β correlacionou-se com o comportamento invasivo em carcinomas mamários humanos. Isso indica as numerosas vias através das quais a sinalização autócrina pode regular os processos metastáticos em um tumor.
Desenvolvimento de alvos terapêuticos
O crescente conhecimento por trás do mecanismo de sinalização autócrina na progressão do câncer revelou novas abordagens para o tratamento terapêutico. Por exemplo, a sinalização autócrina Wnt poderia fornecer um novo alvo para intervenção terapêutica por meio de antagonistas de Wnt ou outras moléculas que interferem nas interações ligante - receptor da via Wnt. Além disso, a produção de VEGF-A e a ativação de VEGFR-2 na superfície das células de câncer de mama indicam a presença de uma alça de sinalização autócrina distinta que permite que as células de câncer de mama promovam seu próprio crescimento e sobrevivência por fosforilação e ativação de VEGFR-2. Essa alça autócrina é outro exemplo de um alvo terapêutico atraente .
Em cânceres de mama com superexpressão de HER2, a relação de sinalização HER2 – IL-6 – STAT3 pode ser direcionada para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Os inibidores da quinase HER2, como o lapatinibe, também demonstraram eficácia clínica no câncer de mama com superexpressão de HER2 ao interromper uma alça autócrina mediada por neuregulina-1 (NRG1).
No caso da sinalização de PDGFR, a superexpressão de um PDGFR negativo dominante ou a aplicação da droga contra o câncer STI571 são ambas as abordagens exploradas para interferir terapeuticamente com metástases em camundongos.
Além disso, podem ser desenvolvidos medicamentos que ativem a sinalização autócrina nas células cancerosas que de outra forma não ocorreria. Por exemplo, um mimético de molécula pequena de Smac / Diablo que neutraliza a inibição da apoptose demonstrou aumentar a apoptose causada por drogas quimioterápicas por meio do fator de necrose tumoral alfa secretado autócrino (TNFα). Em resposta à sinalização autócrina do TNFα, o mimético Smac promove a formação de um complexo de ativação da caspase-8 dependente de RIPK1, levando à apoptose.
Papel na resistência aos medicamentos
Estudos recentes relataram a capacidade das células cancerosas resistentes aos medicamentos de adquirir sinais mitogênicos de loops autócrinos anteriormente negligenciados, causando a recorrência do tumor.
Por exemplo, apesar da expressão generalizada de receptores de fator de crescimento epidérmico (EGFRs) e ligantes da família EGF em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), inibidores de tirosina quinase específicos de EGFR , como gefitinibe , mostraram sucesso terapêutico limitado. Esta resistência é proposta porque as vias de sinalização de crescimento autócrino distintas do EGFR são ativas em células NSCLC. O perfil de expressão gênica revelou a prevalência de fatores de crescimento de fibroblastos específicos (FGFs) e receptores de FGF em linhas celulares NSCLC, e descobriu que FGF2, FGF9 e seus receptores abrangem uma alça autócrina de fator de crescimento que é ativa em um subconjunto de linhas celulares NSCLC resistentes a gefitinibe .
No câncer de mama, a aquisição de resistência ao tamoxifeno é outro grande problema terapêutico. Foi demonstrado que a fosforilação da expressão de STAT3 e RANTES é aumentada em resposta ao tamoxifeno em células de câncer de mama humano. Em um estudo recente, um grupo mostrou que STAT3 e RANTES contribuem para a manutenção da resistência aos medicamentos, regulando positivamente os sinais antiapoptóticos e inibindo a clivagem da caspase . Esses mecanismos de sinalização autócrina STAT3-RANTES sugerem uma nova estratégia para o manejo de pacientes com tumores resistentes ao tamoxifeno.
Veja também
- A sinalização parácrina é uma forma de comunicação célula-célula na qual uma célula produz um sinal para induzir mudanças nas células próximas, alterando o comportamento ou a diferenciação das células próximas.
- Intrácrino
- Hormônio local
- Sistema endócrino
Referências
links externos
- Autocrine + sinalização na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos em títulos de assuntos médicos (MeSH)
- "Modos de sinalização autócrino versus justácrino" - ilustração em sysbio.org