Síndrome hemolítico urêmica atípica - Atypical hemolytic uremic syndrome

Síndrome hemolítica urêmica atípica
Outros nomes	aHUS
Especialidade	Hematologia

A síndrome hemolítica urêmica atípica ( SHUa ) é uma doença progressiva extremamente rara, com risco de vida e que freqüentemente tem um componente genético. Na maioria dos casos, pode ser efetivamente controlado pela interrupção da cascata do complemento. Anticorpos monoclonais específicos, discutidos posteriormente neste artigo, têm eficácia comprovada em muitos casos.

A SHUS é geralmente causada pela ativação crônica e descontrolada do sistema complemento , um ramo do sistema imunológico do corpo que destrói e remove partículas estranhas. A doença afeta crianças e adultos e é caracterizada por microangiopatia trombótica sistêmica (TMA), a formação de coágulos sanguíneos em pequenos vasos sanguíneos por todo o corpo, que podem levar a derrame, ataque cardíaco, insuficiência renal e morte. A ativação do sistema complemento pode ser devido a mutações nas proteínas reguladoras do complemento (fator H, fator I ou proteína cofator de membrana), ou ocasionalmente é devido a inibidores de autoanticorpos neutralizantes adquiridos desses componentes do sistema complemento, por exemplo, anticorpos anti-fator H. Antes da disponibilidade de eculizumabe (Soliris), estima-se que 33–40% dos pacientes morreram ou desenvolveram doença renal em estágio terminal (ESRD) (apesar do uso de cuidados de suporte, por exemplo, plasmaférese) com o primeiro surto clínico de SHUa. Incluindo recaídas subsequentes, um total de aproximadamente dois terços (65%) dos pacientes morreram, necessitaram de diálise ou tiveram dano renal permanente no primeiro ano após o diagnóstico, apesar da troca de plasma ou infusão de plasma (PE / PI).

sinais e sintomas

Os sinais e sintomas clínicos da TMA mediada pelo complemento podem incluir dor abdominal, confusão, fadiga, edema (inchaço), náuseas / vômitos e diarreia. A SHUa frequentemente se apresenta com mal-estar e fadiga, bem como anemia microangiopática. No entanto, dores abdominais intensas e diarreia com sangue são incomuns. Os exames laboratoriais também podem revelar níveis baixos de plaquetas (células no sangue que ajudam na coagulação), lactato desidrogenase elevado (LDH, uma substância química liberada de células danificadas e que é, portanto, um marcador de dano celular), diminuição da haptoglobina (indicativo de degradação dos glóbulos vermelhos), anemia (contagem baixa de glóbulos vermelhos) / esquistócitos (glóbulos vermelhos danificados), creatinina elevada (indicativo de disfunção renal) e proteinúria (indicativo de lesão renal). Pacientes com SHUa freqüentemente apresentam um início abrupto de sinais e sintomas sistêmicos, como insuficiência renal aguda, hipertensão (pressão alta), infarto do miocárdio (ataque cardíaco), acidente vascular cerebral, complicações pulmonares, pancreatite (inflamação do pâncreas), necrose hepática ( morte de células ou tecidos do fígado), encefalopatia (disfunção cerebral), convulsão ou coma. A falha dos órgãos neurológicos, cardíacos, renais e gastrointestinais (GI), bem como a morte, podem ocorrer de forma imprevisível a qualquer momento, muito rapidamente ou após progressão prolongada da doença sintomática ou assintomática. Por exemplo, aproximadamente 1 em 6 pacientes com SHUa inicialmente apresentará proteinúria ou hematúria sem insuficiência renal aguda. Os pacientes que sobrevivem aos sinais e sintomas apresentados sofrem um estado trombótico e inflamatório crônico, o que coloca muitos deles em risco elevado e vitalício de coagulação súbita do sangue, insuficiência renal, outras complicações graves e morte prematura.

Comorbidades

Embora muitos pacientes apresentem SHUa como uma doença única, as comorbidades são comuns. Em um estudo, 25% (47/191) dos pacientes sem história familiar conhecida de SHUa apresentaram uma doença ou condição coexistente. As comorbidades neste estudo incluíram hipertensão maligna (30%), TMA com história de transplante (23%), TMA associada à gravidez (21%), glomerulopatia (17%), doença sistêmica como lúpus eritematoso sistêmico (LES) ou progressiva esclerose sistêmica (PSS) (6%) e malignidade (1%). A presença de mutações em proteínas reguladoras do complemento, ou de variações associadas a doenças nos genes que codificam essas proteínas (ou seja, na maioria dos pacientes com condições de comorbidade, bem como em pacientes com SHUa como uma única doença), sugere que desvios da genética normal a codificação desses fatores pode resultar em uma predisposição genética ao TMA. Indivíduos com essa predisposição podem ter episódios de SHUa precipitados por um dos gatilhos de doença conhecidos (por exemplo, infecção, gravidez, cirurgia, trauma), bem como por outras doenças sistêmicas (por exemplo, hipertensão maligna, LES, câncer).

Mecanismos

Em indivíduos saudáveis, o complemento é usado para atacar substâncias estranhas, e o sistema do complemento é altamente regulado para evitar que danifique tecidos e órgãos saudáveis. No entanto, na maioria dos pacientes com SHUa, foi demonstrado que a ativação crônica, descontrolada e excessiva do complemento pode resultar da produção de autoanticorpos anti-fator H ou de mutações genéticas em qualquer uma das várias proteínas reguladoras do complemento (por exemplo, fator H, fator HR1 ou HR3, proteína cofator de membrana, fator I, fator B, complemento C3 e trombomodulina). Isso resulta em ativação de plaquetas, dano às células endoteliais (células que revestem os vasos sanguíneos) e ativação de glóbulos brancos, levando a TMA sistêmica, que se manifesta como diminuição da contagem de plaquetas, hemólise (quebra de glóbulos vermelhos), danos a múltiplos órgãos , e freqüentemente, morte.

Diagnóstico

A SHUa não é a única condição causadora de TMA sistêmica, fato que torna imprescindível o diagnóstico diferencial. Historicamente, o diagnóstico clínico de doenças causadoras de TMA foi agrupado em uma ampla categoria que (além de SHUa) incluía púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e síndrome hemolítico urêmica produtora de Escherichia coli Shiga-toxina ( STEC-SHU ). No entanto, agora está entendido que, embora aHUS, STEC-HUS e TTP tenham apresentações clínicas semelhantes, eles têm causas distintas e testes específicos podem ser realizados para diferenciar essas doenças. Além disso, existem outras condições que podem causar TMA como uma manifestação secundária; essas entidades incluem lúpus eritematoso sistêmico (LES), hipertensão maligna, esclerose sistêmica progressiva (PSS, também conhecida como esclerodermia), síndrome HELLP associada à gravidez (hemólise, disfunção hepática e plaquetas baixas) e reação a drogas tóxicas (por exemplo, para cocaína, ciclosporina ou tacrolimus). No entanto, a SHUa deve ser suspeitada em pacientes que apresentam TMA sistêmica, e uma investigação diagnóstica apropriada deve ser realizada.

Os sinais e sintomas neurológicos e renais da SHUa se sobrepõem aos da PTT. No entanto, ao contrário da SHUa, a TTP é principalmente um distúrbio autoimune no qual a presença de um autoanticorpo inibitório resulta em deficiência grave de ADAMTS13 , uma enzima que cliva o fator de von Willebrand (vWf), uma grande proteína envolvida na coagulação do sangue, em pedaços menores. (TTP também pode ser um distúrbio genético caracterizado por mutações no gene ADAMTS13 levando à deficiência severa de ADAMTS13. Esta causa congênita da deficiência de ADAMTS13 é chamada de síndrome de Upshaw-Schülman.) Um teste de laboratório mostrando níveis de atividade de ADAMTS13 ≤5% é indicativo de TTP .

Da mesma forma, os sinais e sintomas gastrointestinais (GI) de SHUa se sobrepõem aos de STEC-SHU. As amostras de fezes de pacientes com diarreia ou outros sintomas gastrointestinais devem ser testadas para STEC e a presença de toxina Shiga. No entanto, uma identificação positiva da toxina Shiga, que é necessária para diagnosticar STEC-HUS, não exclui SHUa. No entanto, no ambiente clínico apropriado, uma identificação positiva da toxina Shiga torna a SHUa muito improvável.

Tratamento

Troca de plasma / infusão

Embora a plasmaférese / infusão (PE / PI) seja frequentemente usada, não há estudos controlados sobre sua segurança ou eficácia em SHUa. Embora a PE / PI frequentemente controle parcialmente algumas das manifestações hematológicas da SHUa em alguns pacientes, sua eficácia não foi demonstrada em termos de indução da remissão total da doença. PE / PI está associada a riscos de segurança significativos, incluindo risco de infecção, reações alérgicas, trombose, perda de acesso vascular e baixa qualidade de vida. É importante ressaltar que a ativação terminal do complemento demonstrou estar cronicamente presente na superfície das plaquetas em pacientes com SHUa que parecem estar clinicamente bem enquanto recebem PE / IP crônica.

As directrizes emitidas pelo European Pediatric Study Group para HUS recomendam a administração rápida de plasmaférese ou infusão de plasma (PE / PI), administrada de forma intensiva diariamente durante 5 dias e depois com frequência reduzida. No entanto, a American Society for Apheresis oferece uma recomendação "fraca" para a plasmaférese para tratar SHUa, devido à qualidade "baixa" ou "muito baixa" das evidências que sustentam seu uso. Embora alguns pacientes tenham experimentado melhorias nas contagens de glóbulos vermelhos e plaquetas, as terapias de plasma geralmente não resultaram em remissão completa.

Terapia de anticorpo monoclonal

Eculizumab (Soliris) parece ser útil para a síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUa). Em setembro de 2011, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA o aprovou como um medicamento órfão para tratar pessoas com SHUa. Esta aprovação foi baseada em dois pequenos ensaios prospectivos de 17 pessoas e 20 pessoas. No Reino Unido, o NICE emitiu orientações sobre o uso de Eculizumab para o tratamento de SHUa, com base em cinco fontes de evidências, incluindo aquelas usadas pela FDA. Nenhum ensaio clínico randomizado foi identificado. Todos os estudos prospectivos foram estudos de fase 2, abertos, não randomizados, de braço único que incluíram pacientes com diferentes características clínicas basais. Os estudos prospectivos duraram 26 semanas; no entanto, os pacientes foram autorizados a continuar o tratamento com eculizumabe em um estudo de extensão de longo prazo.

Ravulizumab-cwvz (Ultomiris) é um anticorpo monoclonal de segunda geração para aHUS feito por Alexion Pharmaceuticals, Inc. O alvo de ravulizumab-cwvz é o mesmo eculizumab (Soliris) com alterações na estrutura do anticorpo, resultando em uma meia-vida sérica mais longa e portanto, reduziu o regime de dosagem.

Diálise

Pacientes com SHUa que têm ESRD geralmente são encaminhados para diálise vitalícia, que carrega uma taxa de sobrevida de 5 anos de 34–38%, com infecções sendo responsáveis ​​por 14% das mortes. Esses pacientes também permanecem em risco contínuo de complicações sistêmicas não renais da doença.

Transplante de rim

Apesar de seu histórico de uso em pacientes com SHUa, o transplante renal não aborda a ativação contínua e descontrolada do complemento que leva à TMA sistêmica progressiva. Até 90% dos pacientes com SHUa apresentam TMA no órgão transplantado, levando ao fracasso do transplante. Pacientes submetidos a transplante renal ainda apresentam risco contínuo de complicações neurológicas, gastrointestinais e cardiovasculares e, mais importante, de mortalidade prematura. Após o transplante renal, a ativação crônica não controlada do complemento associada com SHUa causa perda do enxerto em 66% das crianças e 55% dos adultos, bem como inflamação contínua e insulto TMA a outros órgãos. O transplante combinado de fígado-rim está disponível apenas para poucos pacientes, devido ao fornecimento limitado de órgãos sólidos. Além disso, existe um risco substancial de mortalidade em curto prazo, que muitos médicos e pacientes consideram excessivo. Nos últimos anos, alguns centros de transplante começaram a administrar eculizumabe a pacientes com TMA que recebem transplante de rim. Essa estratégia tem sido eficaz na prevenção de recorrências de TMA nesses pacientes.

Prognóstico Histórico

Antes do uso de anticorpos monoclonais (por exemplo, Soliris, Ultomiris), os pacientes com SHUa tinham um prognóstico extremamente ruim. Entre aqueles com a mutação genética aHUS mais comumente identificada, a proporção de pacientes com resultados negativos (por exemplo, necessidade de diálise, dano renal permanente, morte) no primeiro ano aumentou para 70%. No entanto, morbidade e mortalidade repentinas podem ocorrer independentemente do status mutacional. A SHUa pode surgir em qualquer idade, com mais de 40% dos casos relatados pela primeira vez após os 18 anos de idade. A apresentação mais antiga em um estudo foi aos 83 anos. Conforme observado acima, o transplante renal para pacientes com SHUa com ESRD foi raramente considerado devido a uma alta incidência de perda do enxerto devido à recorrência de TMA no órgão transplantado em até 90% dos pacientes. Consequentemente, a maioria dos pacientes com SHUa não tratados desenvolve ESRD e passa por diálise crônica, que está associada a morbidades significativas e piora do prognóstico. O transplante combinado de fígado-rim tem sido tentado em pacientes com SHUa, embora esse procedimento de alto risco tenha uma taxa de mortalidade próxima a 50%.

Antes da disponibilidade e uso dos tratamentos, a qualidade de vida era muito ruim para pacientes com SHUa; sobrecarregado com fadiga, complicações renais, hipertensão, comprometimento neurológico, desconforto gastrointestinal, coagulação no local do acesso venoso e, no pior dos casos, morte. O PE / PI também está associado a riscos de segurança significativos e é altamente prejudicial à vida dos pacientes devido aos requisitos de amplo acesso vascular e administração frequente.

Desde a aprovação do eculizumab (Soliris), o prognóstico para os pacientes com SHUa melhorou muito. O risco de recidiva está presente após a descontinuação do tratamento com eculizumab e é necessária uma monitorização cuidadosa.

Epidemiologia

aHUS pode ser herdada ou adquirida e não parece variar por raça, sexo ou área geográfica. Como esperado com uma doença ultra-rara, os dados sobre a prevalência de SHUa são extremamente limitados. Uma prevalência pediátrica de 3,3 casos por milhão de habitantes está documentada em uma publicação de um registro europeu de síndrome hemolítico-urêmica (SHU) envolvendo 167 pacientes pediátricos.

Sociedade e cultura

Nomeação

A síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUa) também foi referida como síndrome hemolítico-urêmica negativa para diarréia (D ^- SHU).

Instruções de pesquisa

Grupos de defesa de pacientes têm ajudado a determinar as prioridades de pesquisa.

Referências

links externos