Anfetamina - Amphetamine

Anfetamina
DCI : Anfetamina
Uma imagem do composto anfetamínico
Uma imagem 3D do composto D-anfetamina
Dados clínicos
Pronúncia / Æ m f ɛ t ə m i n / ( escutar )Sobre este som
Nomes comerciais Evekeo, Adderall , outros
Outros nomes α-metilfenetilamina
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a616004
Dados de licença

Responsabilidade de dependência
Moderado

Responsabilidade por vício
Moderado
Vias de
administração
Medicinal: oral , intravenoso
Recreacional: oral , insuflação , retal , intravenoso , intramuscular
Aula de drogas Estimulante do SNC , anorexígeno
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade Oral: 75-100%
Ligação proteica 20%
Metabolismo CYP2D6 , DBH , FMO3
Metabolitos 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzóico , ácido hipúrico , norefedrina , fenilacetona
Início de ação Dosagem IR : 30–60  minutos Dosagem
XR : 1,5–2  horas
Meia-vida de eliminação D-amph : 9-11  horas
L-amph : 11-14  horasdependente de
pH : 7-34  horas
Duração da ação Dosagem IR : 3-6  horas Dosagem
XR : 8-12  horas
Excreção Principalmente renal ; faixa dependente de
pH : 1-75%
Identificadores
  • ( RS ) -1-fenilpropan-2-amina
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100,005,543 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 9 H 13 N
Massa molar 135,210  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Quiralidade Mistura racêmica
Densidade 0,936 g / cm 3 a 25 ° C
Ponto de fusão 11,3 ° C (52,3 ° F) (previsto)
Ponto de ebulição 203 ° C (397 ° F) a 760  mmHg
  • NC (C) Cc1ccccc1
  • InChI = 1S / C9H13N / c1-8 (10) 7-9-5-3-2-4-6-9 / h2-6,8H, 7,10H2,1H3 VerificaY
  • Chave: KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N VerificaY
  (verificar)

Anfetamina (contraído de um lpha - m acetato de pH en et H. amina ) é um sistema nervoso central (SNC) estimulante que é utilizado no tratamento de distúrbio de déficit de atenção com hiperactividade (TDAH), narcolepsia , e obesidade . A anfetamina foi descoberta em 1887 e existe como dois enantiômeros : levoanfetamina e dextroanfetamina . A anfetamina se refere apropriadamente a uma substância química específica, a base livre racêmica , que é partes iguais dos dois enantiômeros, levoanfetamina e dextroanfetamina, em suas formas de amina pura. O termo é freqüentemente usado informalmente para se referir a qualquer combinação dos enantiômeros, ou a qualquer um deles sozinho. Historicamente, tem sido usado para tratar a congestão nasal e a depressão. A anfetamina também é usada como um potenciador do desempenho atlético e potenciador cognitivo , e recreacionalmente como um afrodisíaco e euforiante . É um medicamento prescrito em muitos países, e a posse e distribuição não autorizadas de anfetaminas costumam ser rigidamente controladas devido aos riscos significativos à saúde associados ao uso recreativo .

O primeiro medicamento anfetamínico foi Benzedrine , uma marca que era usada para tratar uma variedade de doenças. Atualmente, a anfetamina farmacêutica é prescrita como anfetamina racêmica, Adderall , dextroanfetamina ou o pró - fármaco inativo lisdexanfetamina . A anfetamina aumenta a monoamina e a neurotransmissão excitatória no cérebro, com seus efeitos mais pronunciados direcionados aos sistemas neurotransmissores de norepinefrina e dopamina .

Em doses terapêuticas, a anfetamina causa efeitos emocionais e cognitivos, como euforia , mudança no desejo sexual , aumento da vigília e melhora do controle cognitivo . Ele induz efeitos físicos, como tempo de reação melhorado, resistência à fadiga e aumento da força muscular. Doses maiores de anfetaminas podem prejudicar a função cognitiva e induzir rápida degradação muscular . O vício é um risco sério com o uso recreativo pesado de anfetaminas, mas é improvável que ocorra com o uso médico de longo prazo em doses terapêuticas. Doses muito altas podem resultar em psicose (por exemplo, delírios e paranóia ) que raramente ocorre em doses terapêuticas, mesmo durante o uso de longo prazo. As doses recreativas são geralmente muito maiores do que as doses terapêuticas prescritas e apresentam um risco muito maior de efeitos colaterais graves.

A anfetamina pertence à classe das fenetilaminas . É também o composto original de sua própria classe estrutural, as anfetaminas substituídas , que incluem substâncias proeminentes como bupropiona , catinona , MDMA e metanfetamina . Como membro da classe das fenetilaminas, a anfetamina também está quimicamente relacionada com os neuromoduladores de aminas que ocorrem naturalmente , especificamente a fenetilamina e a N- metilfenetilamina , ambos produzidos no corpo humano. A fenetilamina é o composto original da anfetamina, enquanto a N- metilfenetilamina é um isômero posicional da anfetamina que difere apenas na localização do grupo metil .

Usos

Médico

A anfetamina é usada para tratar o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), narcolepsia (um distúrbio do sono) e obesidade , e às vezes é prescrita off-label para suas indicações médicas anteriores , particularmente para depressão e dor crônica . A exposição de longo prazo às anfetaminas em doses suficientemente altas em algumas espécies animais é conhecida por produzir o desenvolvimento anormal do sistema dopaminérgico ou danos nos nervos, mas, em humanos com TDAH, as anfetaminas farmacêuticas, em dosagens terapêuticas, parecem melhorar o desenvolvimento do cérebro e o crescimento dos nervos. Avaliações de estudos de ressonância magnética (MRI) sugerem que o tratamento de longo prazo com anfetaminas diminui as anormalidades na estrutura e função do cérebro encontradas em indivíduos com TDAH e melhora a função em várias partes do cérebro, como o núcleo caudado direito dos gânglios da base .

Avaliações de pesquisas clínicas de estimulantes estabeleceram a segurança e a eficácia do uso contínuo de anfetaminas em longo prazo para o tratamento do TDAH. Ensaios clínicos controlados randomizados de terapia com estimulantes contínuos para o tratamento do TDAH durante 2 anos demonstraram eficácia e segurança do tratamento. Duas revisões indicaram que a terapia estimulante contínua de longo prazo para o TDAH é eficaz para reduzir os principais sintomas do TDAH (ou seja, hiperatividade, desatenção e impulsividade), melhorando a qualidade de vida e o desempenho acadêmico e produzindo melhorias em um grande número de resultados em 9 categorias de resultados relacionados a acadêmicos, comportamento anti-social, direção, uso de drogas não medicinais, obesidade, ocupação, autoestima, uso de serviços (ou seja, serviços acadêmicos, ocupacionais, de saúde, financeiros e jurídicos) e função social . Uma revisão destacou um ensaio clínico randomizado e controlado de nove meses de tratamento com anfetaminas para TDAH em crianças que encontrou um aumento médio de 4,5  pontos de QI , aumentos contínuos na atenção e diminuições contínuas em comportamentos perturbadores e hiperatividade. Outra revisão indicou que, com base nos estudos de acompanhamento mais longos conduzidos até o momento, a terapia com estimulantes ao longo da vida que começa durante a infância é continuamente eficaz para controlar os sintomas de TDAH e reduz o risco de desenvolver um transtorno por uso de substâncias na idade adulta.

Os modelos atuais de TDAH sugerem que ele está associado a deficiências funcionais em alguns dos sistemas de neurotransmissores do cérebro ; essas deficiências funcionais envolvem neurotransmissão de dopamina prejudicada na projeção mesocorticolímbica e neurotransmissão de norepinefrina nas projeções noradrenérgicas do locus coeruleus para o córtex pré-frontal . Os psicoestimulantes como o metilfenidato e a anfetamina são eficazes no tratamento do TDAH porque aumentam a atividade dos neurotransmissores nesses sistemas. Aproximadamente 80% daqueles que usam esses estimulantes observam melhorias nos sintomas de TDAH. Crianças com TDAH que usam medicamentos estimulantes geralmente têm melhores relacionamentos com colegas e familiares, têm melhor desempenho na escola, são menos distraídas e impulsivas e têm maior capacidade de concentração. As revisões da Cochrane sobre o tratamento de TDAH em crianças, adolescentes e adultos com anfetaminas farmacêuticas afirmam que estudos de curto prazo demonstraram que essas drogas diminuem a gravidade dos sintomas, mas têm taxas de descontinuação mais altas do que medicamentos não estimulantes devido a seus efeitos adversos efeitos colaterais . Uma revisão da Cochrane sobre o tratamento do TDAH em crianças com transtornos de tiques , como a síndrome de Tourette, indicou que os estimulantes em geral não pioram os tiques , mas altas doses de dextroanfetamina podem exacerbar os tiques em alguns indivíduos.

Melhorando o desempenho

Performance cognitiva

Em 2015, uma revisão sistemática e uma meta-análise de ensaios clínicos de alta qualidade descobriram que, quando usada em baixas doses (terapêuticas), a anfetamina produz melhorias modestas, mas inequívocas, na cognição, incluindo memória de trabalho , memória episódica de longo prazo , controle inibitório , e alguns aspectos de atenção , em adultos saudáveis ​​normais; esses efeitos de aumento da cognição da anfetamina são conhecidos por serem parcialmente mediados pela ativação indireta do receptor de dopamina D 1 e do adrenoceptor α 2 no córtex pré-frontal . Uma revisão sistemática de 2014 descobriu que baixas doses de anfetaminas também melhoram a consolidação da memória , por sua vez levando a uma melhor lembrança de informações . Doses terapêuticas de anfetamina também aumentam a eficiência da rede cortical, um efeito que medeia melhorias na memória de trabalho em todos os indivíduos. As anfetaminas e outros estimulantes de TDAH também melhoram a saliência da tarefa (motivação para realizar uma tarefa) e aumentam a excitação (vigília), por sua vez promovendo um comportamento direcionado a um objetivo. Estimulantes como as anfetaminas podem melhorar o desempenho em tarefas difíceis e enfadonhas e são usados ​​por alguns alunos como um auxílio no estudo e na realização de testes. Com base em estudos de uso auto-relatado de estimulantes ilícitos, 5 a 35% dos estudantes universitários usam estimulantes de TDAH desviados , que são usados ​​principalmente para melhorar o desempenho acadêmico, e não como drogas recreativas. No entanto, altas doses de anfetaminas que estão acima da faixa terapêutica podem interferir na memória de trabalho e em outros aspectos do controle cognitivo.

Performance física

A anfetamina é usada por alguns atletas por seus efeitos psicológicos e de aprimoramento do desempenho atlético , como aumento da resistência e do estado de alerta; entretanto, o uso não medicinal de anfetaminas é proibido em eventos esportivos regulamentados por agências antidoping nacionais e internacionais. Em pessoas saudáveis ​​em doses terapêuticas orais, a anfetamina demonstrou aumentar a força muscular , a aceleração, o desempenho atlético em condições anaeróbicas e a resistência (isto é, atrasa o início da fadiga ), ao mesmo tempo que melhora o tempo de reação . A anfetamina melhora a resistência e o tempo de reação principalmente por meio da inibição da recaptação e liberação de dopamina no sistema nervoso central. As anfetaminas e outras drogas dopaminérgicas também aumentam a produção de energia em níveis fixos de esforço percebido , substituindo uma "chave de segurança", permitindo que o limite da temperatura central aumente para acessar uma capacidade de reserva que normalmente está fora dos limites. Em doses terapêuticas, os efeitos adversos da anfetamina não impedem o desempenho atlético; no entanto, em doses muito mais altas, a anfetamina pode induzir efeitos que prejudicam gravemente o desempenho, como rápida destruição muscular e aumento da temperatura corporal .

Contra-indicações

De acordo com o Programa Internacional de Segurança Química (IPCS) e a Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (USFDA), a anfetamina é contra - indicada em pessoas com histórico de abuso de drogas , doença cardiovascular , agitação ou ansiedade severa. Também é contra-indicado em indivíduos com arteriosclerose avançada (endurecimento das artérias), glaucoma (aumento da pressão ocular), hipertireoidismo (produção excessiva de hormônio tireoidiano) ou hipertensão moderada a grave . Essas agências indicam que pessoas que tiveram reações alérgicas a outros estimulantes ou que estão tomando inibidores da monoamino oxidase (IMAO) não devem tomar anfetaminas, embora o uso concomitante seguro de anfetaminas e inibidores da monoamino oxidase tenha sido documentado. Essas agências também declaram que qualquer pessoa com anorexia nervosa , transtorno bipolar , depressão, hipertensão, problemas hepáticos ou renais, mania , psicose , fenômeno de Raynaud , convulsões , problemas de tireoide , tiques ou síndrome de Tourette deve monitorar seus sintomas enquanto toma anfetaminas. Evidências de estudos em humanos indicam que o uso terapêutico de anfetaminas não causa anormalidades no desenvolvimento do feto ou recém-nascidos (ou seja, não é um teratógeno humano ), mas o abuso de anfetaminas apresenta riscos para o feto. Também foi demonstrado que a anfetamina passa para o leite materno, por isso o IPCS e a USFDA aconselham as mães a evitar a amamentação ao usá-la. Devido ao potencial de deficiências reversíveis do crescimento, a USFDA recomenda monitorar a altura e o peso de crianças e adolescentes com prescrição de medicamentos anfetamínicos.

Efeitos adversos

Os efeitos colaterais adversos da anfetamina são muitos e variados, e a quantidade de anfetamina usada é o principal fator na determinação da probabilidade e gravidade dos efeitos adversos. Produtos de anfetaminas como Adderall , Dexedrine e seus equivalentes genéricos são atualmente aprovados pelo USFDA para uso terapêutico de longo prazo. O uso recreativo de anfetaminas geralmente envolve doses muito maiores, que apresentam um risco maior de efeitos adversos graves do medicamento do que as doses usadas para fins terapêuticos.

Fisica

Os efeitos colaterais cardiovasculares podem incluir hipertensão ou hipotensão de uma resposta vasovagal , fenômeno de Raynaud (redução do fluxo sanguíneo para as mãos e pés) e taquicardia (aumento da freqüência cardíaca). Os efeitos colaterais sexuais em homens podem incluir disfunção erétil , ereções frequentes ou ereções prolongadas . Os efeitos colaterais gastrointestinais podem incluir dor abdominal , constipação , diarreia e náuseas . Outros potenciais efeitos colaterais físicos incluem perda de apetite , visão turva , boca seca , ranger excessivo dos dentes , sangramento nasal, sudorese profusa, rinite medicamentosa (congestão nasal induzida por drogas), redução do limiar de convulsão , tiques (um tipo de distúrbio do movimento) e perda de peso . Efeitos colaterais físicos perigosos são raros em doses farmacêuticas típicas.

A anfetamina estimula os centros respiratórios medulares , produzindo respirações mais rápidas e profundas. Em uma pessoa normal em doses terapêuticas, esse efeito geralmente não é perceptível, mas quando a respiração já está comprometida, pode ser evidente. A anfetamina também induz a contração do esfíncter da bexiga urinária , o músculo que controla a micção, o que pode resultar em dificuldade para urinar. Este efeito pode ser útil no tratamento de xixi na cama e perda do controle da bexiga . Os efeitos da anfetamina no trato gastrointestinal são imprevisíveis. Se a atividade intestinal for alta, a anfetamina pode reduzir a motilidade gastrointestinal (a taxa na qual o conteúdo se move através do sistema digestivo); entretanto, a anfetamina pode aumentar a motilidade quando o músculo liso do trato está relaxado. A anfetamina também tem um leve efeito analgésico e pode aumentar os efeitos analgésicos dos opioides .

Estudos comissionados pela USFDA de 2011 indicam que em crianças, adultos jovens e adultos não há associação entre eventos cardiovasculares adversos graves ( morte súbita , ataque cardíaco e derrame ) e o uso médico de anfetaminas ou outros estimulantes de TDAH. No entanto, os medicamentos anfetamínicos são contra-indicados em indivíduos com doenças cardiovasculares .

Psicológico

Em doses terapêuticas normais, os efeitos colaterais psicológicos mais comuns da anfetamina incluem maior vigilância , apreensão, concentração , iniciativa, autoconfiança e sociabilidade, alterações de humor ( humor exultante seguido de humor levemente deprimido ), insônia ou vigília e diminuição da sensação de fadiga . Os efeitos colaterais menos comuns incluem ansiedade , mudança na libido , grandiosidade , irritabilidade , comportamentos repetitivos ou obsessivos e inquietação; esses efeitos dependem da personalidade do usuário e do estado mental atual. A psicose por anfetaminas (por exemplo, delírios e paranóia ) pode ocorrer em usuários pesados. Embora muito rara, essa psicose também pode ocorrer em doses terapêuticas durante a terapia de longo prazo. De acordo com o USFDA, "não há evidência sistemática" de que os estimulantes produzam comportamento agressivo ou hostilidade.

A anfetamina também demonstrou produzir uma preferência de lugar condicionada em humanos que tomam doses terapêuticas, o que significa que os indivíduos adquirem uma preferência por passar o tempo em lugares onde já usaram anfetaminas.

Distúrbios de reforço

Vício

Glossário de vício e dependência
  • vício - umtranstorno biopsicossocial caracterizado pelo uso persistente de drogas (incluindo álcool), apesar de danos substanciais e consequências adversas
  • droga viciante - substâncias psicoativas que, com o uso repetido, estão associadas a taxas significativamente mais altas de transtornos por uso de substâncias, devido em grande parte ao efeito da droga nos sistemas de recompensa do cérebro
  • dependência - um estado adaptativo associado a uma síndrome de abstinência após a cessação da exposição repetida a um estímulo (por exemplo, ingestão de drogas)
  • sensibilização a drogas ou tolerância reversa - o efeito progressivo de uma droga resultante da administração repetida de uma determinada dose
  • abstinência de drogas - sintomas que ocorrem após a cessação do uso repetido de drogas
  • dependência física - dependência que envolvesintomaspersistentes deabstinênciafísica- somática (por exemplo, fadiga e delirium tremens )
  • dependência psicológica - dependência que envolve sintomas de abstinência emocional-motivacionais (por exemplo, disforia e anedonia )
  • estímulos de reforço - estímulos que aumentam a probabilidade de repetir comportamentos associados a eles
  • estímulos gratificantes - estímulos que o cérebro interpreta como intrinsecamente positivo e desejável ou como algo a ser abordado
  • sensibilização - uma resposta amplificada a um estímulo resultante da exposição repetida a ele
  • transtorno por uso de substância - uma condição na qual o uso de substâncias leva a um comprometimento ou sofrimento clinicamente e funcionalmente significativo
  • tolerância - o efeito de diminuição de um medicamento resultante da administração repetida de uma determinada dose
Glossário de fator de transcrição
  • expressão gênica - o processo pelo qual as informações de um gene são usadas na síntese de um produto gênico funcional, como uma proteína
  • transcrição - o processo de fazer RNA mensageiro (mRNA) a partir de ummodelo de DNA pela RNA polimerase
  • fator de transcrição - uma proteína que se liga ao DNA e regula a expressão gênica, promovendo ou suprimindo a transcrição
  • regulação da transcrição - controlar a taxa de transcrição do gene, por exemplo, ajudando ou dificultando a ligação da RNA polimerase ao DNA
  • regulação positiva , ativação ou promoção - aumenta a taxa de transcrição do gene
  • regulação negativa , repressão ou supressão - diminui a taxa de transcrição do gene
  • coativador - uma proteína (ou uma pequena molécula) que trabalha com fatores de transcrição para aumentar a taxa de transcrição do gene
  • corepressor - uma proteína (ou uma pequena molécula) que trabalha com fatores de transcrição para diminuir a taxa de transcrição do gene
  • elemento de resposta - uma sequência específica de DNA ao qual um fator de transcrição se liga
Cascata de sinalização no nucleus accumbens que resulta na dependência de anfetaminas
A imagem acima contém links clicáveis
Este diagrama descreve os eventos de sinalização no centro de recompensa do cérebro que são induzidos pela exposição crônica a altas doses de psicoestimulantes que aumentam a concentração de dopamina sináptica, como anfetamina, metanfetamina e fenetilamina . Após a co-liberação pré-sináptica de dopamina e glutamato por tais psicoestimulantes, os receptores pós-sinápticos para esses neurotransmissores desencadeiam eventos de sinalização interna por meio de uma via dependente de cAMP e uma via dependente de cálcio que, em última análise, resulta em fosforilação aumentada de CREB . CREB fosforilado aumenta os níveis de ΔFosB, que por sua vez reprime o gene c-Fos com a ajuda de co-compressores ; A repressão c-Fos atua como uma chave molecular que permite o acúmulo de ΔFosB no neurônio. Uma forma altamente estável (fosforilada) de ΔFosB, que persiste nos neurônios por 1–2  meses, se acumula lentamente após a exposição repetida a altas doses de estimulantes por meio desse processo. ΔFosB funciona como "uma das proteínas de controle mestre" que produz mudanças estruturais relacionadas ao vício no cérebro e, após acumulação suficiente, com a ajuda de seus alvos a jusante (por exemplo, fator nuclear kappa B ), induz um estado de dependência.

O vício é um risco sério com o uso recreativo pesado de anfetaminas, mas é improvável que ocorra com o uso médico de longo prazo em doses terapêuticas; na verdade, a terapia estimulante vitalícia para o TDAH, que começa durante a infância, reduz o risco de desenvolver transtornos por uso de substâncias na idade adulta. A hiperativação patológica da via mesolímbica , uma via da dopamina que conecta a área tegmental ventral ao núcleo accumbens , desempenha um papel central na dependência de anfetaminas. Indivíduos que frequentemente se autoadministram em altas doses de anfetaminas têm um alto risco de desenvolver um vício em anfetaminas, uma vez que o uso crônico em altas doses aumenta gradualmente o nível de ΔFosB acumbal , um "interruptor molecular" e "proteína de controle mestre" para o vício. Uma vez que o nucleus accumbens ΔFosB é suficientemente superexpresso, ele começa a aumentar a gravidade do comportamento de dependência (isto é, busca compulsiva de drogas) com aumentos adicionais em sua expressão. Embora atualmente não existam drogas eficazes para o tratamento da dependência de anfetaminas, a prática regular de exercícios aeróbicos sustentados parece reduzir o risco de desenvolver tal dependência. O exercício aeróbico sustentado em uma base regular também parece ser um tratamento eficaz para o vício em anfetaminas; a terapia com exercícios melhora os resultados do tratamento clínico e pode ser usada como terapia adjuvante com terapias comportamentais para o vício.

Mecanismos biomoleculares

O uso crônico de anfetaminas em doses excessivas causa alterações na expressão gênica na projeção mesocorticolímbica , que surgem por mecanismos transcricionais e epigenéticos . Os fatores de transcrição mais importantes que produzem essas alterações são o oncogene viral B do osteossarcoma murino Delta FBJ ( ΔFosB ), a proteína de ligação ao elemento de resposta do AMPc ( CREB ) e o fator nuclear kappa B ( NF-κB ). ΔFosB é o mecanismo biomolecular mais significativo no vício porque a superexpressão de ΔFosB (ou seja, um nível anormalmente alto de expressão gênica que produz um fenótipo relacionado ao gene pronunciado ) nos neurônios espinhosos médios do tipo D1 no núcleo accumbens é necessária e suficiente para muitos dos as adaptações neurais e regula vários efeitos comportamentais (por exemplo, sensibilização de recompensa e aumento da autoadministração de drogas ) envolvidos no vício. Uma vez que ΔFosB é suficientemente superexpresso, induz um estado de dependência que se torna cada vez mais grave com aumentos adicionais na expressão de ΔFosB. Tem sido implicado na dependência de álcool , canabinóides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol e anfetaminas substituídas , entre outros.

ΔJunD , um fator de transcrição, e G9a , uma enzima histona metiltransferase , se opõem à função de ΔFosB e inibem aumentos em sua expressão. A superexpressão suficiente de ΔJunD no nucleus accumbens com vetores virais pode bloquear completamente muitas das alterações neurais e comportamentais vistas no abuso crônico de drogas (ou seja, as alterações mediadas por ΔFosB). Da mesma forma, a hiperexpressão de G9a acumbal resulta em dimetilação marcadamente aumentada de histona 3 resíduo de lisina 9 ( H3K9me2 ) e bloqueia a indução de plasticidade neural e comportamental mediada por ΔFosB pelo uso crônico de drogas, que ocorre via repressão mediada por H3K9me2 de fatores de transcrição para ΔFosB e H3K9me2- repressão mediada de vários alvos de transcrição ΔFosB (por exemplo, CDK5 ). ΔFosB também desempenha um papel importante na regulação das respostas comportamentais às recompensas naturais , como comida saborosa, sexo e exercícios. Uma vez que tanto as recompensas naturais quanto as drogas viciantes induzem a expressão de ΔFosB (ou seja, fazem com que o cérebro produza mais), a aquisição crônica dessas recompensas pode resultar em um estado patológico semelhante de vício. Consequentemente, ΔFosB é o fator mais significativo envolvido tanto na dependência de anfetaminas quanto na dependência sexual induzida por anfetaminas , que são comportamentos sexuais compulsivos que resultam da atividade sexual excessiva e do uso de anfetaminas. Esses vícios sexuais estão associados a uma síndrome de desregulação da dopamina que ocorre em alguns pacientes que tomam drogas dopaminérgicas .

Os efeitos da anfetamina na regulação gênica dependem da dose e da via. A maior parte da pesquisa sobre regulação gênica e dependência é baseada em estudos em animais com a administração intravenosa de anfetaminas em doses muito altas. Os poucos estudos que utilizaram doses terapêuticas humanas equivalentes (ajustadas ao peso) e administração oral mostram que essas alterações, se ocorrerem, são relativamente pequenas. Isso sugere que o uso médico de anfetaminas não afeta significativamente a regulação gênica.

Tratamentos farmacológicos

Em dezembro de 2019, não havia farmacoterapia eficaz para o vício em anfetaminas. Avaliações de 2015 e 2016 indicaram que os agonistas seletivos de TAAR1 têm um potencial terapêutico significativo como um tratamento para dependências de psicoestimulantes; no entanto, a partir de fevereiro de 2016, os únicos compostos que são conhecidos por funcionar como agonistas seletivos de TAAR1 são drogas experimentais . O vício em anfetaminas é amplamente mediado por meio do aumento da ativação de receptores de dopamina e receptores NMDA co-localizados no núcleo accumbens; Os íons de magnésio inibem os receptores NMDA, bloqueando o canal de cálcio do receptor . Uma revisão sugeriu que, com base em testes em animais, o uso de psicoestimulantes patológicos (indutores de vícios) reduz significativamente o nível de magnésio intracelular em todo o cérebro. Foi demonstrado que o tratamento suplementar com magnésio reduz a autoadministração de anfetaminas (ou seja, doses administradas a si mesmo) em humanos, mas não é uma monoterapia eficaz para o vício em anfetaminas.

Uma revisão sistemática e meta-análise de 2019 avaliou a eficácia de 17 farmacoterapias diferentes usadas em ensaios clínicos randomizados para dependência de anfetaminas e metanfetaminas; ele encontrou apenas evidências de baixa concentração de que o metilfenidato pode reduzir a autoadministração de anfetaminas ou metanfetaminas. Houve evidência de força baixa a moderada de nenhum benefício para a maioria dos outros medicamentos usados ​​em RCTs, que incluíam antidepressivos (bupropiona, mirtazapina , sertralina ), antipsicóticos ( aripiprazol ), anticonvulsivantes ( topiramato , baclofeno , gabapentina ), naltrexona , vareniclina , citicolina , ondansetron , prometa , riluzol , atomoxetina , dextroanfetamina e modafinil .

Tratamentos comportamentais

Uma revisão sistemática de 2018 e meta-análise de rede de 50 estudos envolvendo 12 diferentes intervenções psicossociais para anfetamina, metanfetamina ou vício em cocaína descobriu que a terapia combinada com gerenciamento de contingência e abordagem de reforço comunitário teve a maior eficácia (ou seja, taxa de abstinência) e aceitabilidade ( ou seja, menor taxa de abandono). Outras modalidades de tratamento examinadas na análise incluíram monoterapia com gerenciamento de contingência ou abordagem de reforço comunitário, terapia cognitivo-comportamental , programas de 12 etapas , terapias baseadas em recompensas não contingentes, terapia psicodinâmica e outras terapias combinadas envolvendo estes.

Além disso, pesquisas sobre os efeitos neurobiológicos do exercício físico sugerem que exercícios aeróbicos diários, especialmente exercícios de resistência (por exemplo, maratona ), previnem o desenvolvimento da dependência de drogas e é uma terapia adjuvante eficaz (ou seja, um tratamento suplementar) para a dependência de anfetaminas. O exercício leva a melhores resultados de tratamento quando usado como um tratamento auxiliar, especialmente para vícios em psicoestimulantes. Em particular, o exercício aeróbico diminui a autoadministração de psicoestimulantes, reduz o restabelecimento (isto é, recaída) da busca por drogas e induz aumento da densidade do receptor de dopamina D 2 (DRD2) no corpo estriado . Isso é o oposto do uso de estimulantes patológicos, que induz a diminuição da densidade de DRD2 estriatal. Uma revisão observou que o exercício também pode prevenir o desenvolvimento de um vício em drogas, alterando a imunorreatividade ΔFosB ou c-Fos no corpo estriado ou em outras partes do sistema de recompensa .

Resumo da plasticidade relacionada ao vício
Forma de neuroplasticidade
ou plasticidade comportamental
Tipo de reforçador Fontes
Opiáceos Psicoestimulantes Alimentos ricos em gordura ou açúcar Relação sexual Exercício físico
(aeróbio)

Enriquecimento ambiental
Expressão de ΔFosB em MSNs do tipo D1 do
nucleus accumbens
Plasticidade comportamental
Escalada de ingestão sim sim sim
Sensibilização cruzada psicoestimulante
sim Não aplicável sim sim Atenuado Atenuado
Auto-administração de psicoestimulantes
Preferência de lugar condicionada por psicoestimulante
Restabelecimento do comportamento de busca de drogas
Plasticidade neuroquímica
Fosforilação CREB
no núcleo accumbens
Resposta de dopamina sensibilizada
no nucleus accumbens
Não sim Não sim
Sinalização de dopamina estriatal alterada DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD2 DRD2
Sinalização opióide estriatal alterada Sem alteração ou receptores
μ-opióides
opide receptores
receptores κ-opióides
receptores de opide receptores de opide Sem mudança Sem mudança
Mudanças nos peptídeos opioides do estriado dinorfina
Sem alteração: encefalina
dinorfina encefalina dinorfina dinorfina
Plasticidade sináptica mesocorticolímbica
Número de dendritos no núcleo accumbens
Espinha dendrítica densidade
dos nucleus accumbens

Dependência e Retirada

A tolerância à droga se desenvolve rapidamente no abuso de anfetaminas (ou seja, uso recreativo de anfetaminas), portanto, períodos de abuso prolongado requerem doses cada vez maiores da droga para atingir o mesmo efeito. De acordo com uma revisão da Cochrane sobre a abstinência em indivíduos que usam anfetaminas e metanfetaminas compulsivamente, "quando usuários pesados ​​crônicos interrompem abruptamente o uso de anfetaminas, muitos relatam uma síndrome de abstinência por tempo limitado que ocorre 24 horas após sua última dose". Esta revisão observou que os sintomas de abstinência em usuários crônicos de altas doses são frequentes, ocorrendo em cerca de 88% dos casos e persistem por 3-4  semanas com uma fase de "queda" marcada ocorrendo durante a primeira semana. Os sintomas de abstinência das anfetaminas podem incluir ansiedade, desejo por drogas , humor deprimido , fadiga , aumento do apetite , aumento ou diminuição do movimento , falta de motivação, insônia ou sonolência e sonhos lúcidos . A revisão indicou que a gravidade dos sintomas de abstinência está positivamente correlacionada com a idade do indivíduo e a extensão de sua dependência. Os sintomas leves de abstinência com a descontinuação do tratamento com anfetaminas em doses terapêuticas podem ser evitados diminuindo a dose.

Overdose

Uma overdose de anfetaminas pode levar a muitos sintomas diferentes, mas raramente é fatal com os cuidados adequados. A gravidade dos sintomas de sobredosagem aumenta com a dosagem e diminui com a tolerância do fármaco à anfetamina. Sabe-se que os indivíduos tolerantes tomam até 5 gramas de anfetamina por dia, o que é cerca de 100 vezes a dose terapêutica diária máxima. Os sintomas de sobredosagem moderada e extremamente grande estão listados abaixo; envenenamento fatal por anfetaminas geralmente também envolve convulsões e coma . Em 2013, a overdose de anfetaminas, metanfetaminas e outros compostos implicados em um " transtorno por uso de anfetaminas " resultou em cerca de 3.788 mortes em todo o mundo ( 3.425–4.145  mortes, 95% de confiança ).

Sintomas de overdose por sistema
Sistema Overdose menor ou moderada Overdose severa
Cardiovascular
Nervoso central
sistema
Musculoesquelético
Respiratório
  • Respiração rápida
Urinário
De outros

Toxicidade

Em roedores e primatas, doses suficientemente altas de anfetaminas causam neurotoxicidade dopaminérgica ou danos aos neurônios da dopamina, que é caracterizada por degeneração terminal da dopamina e função reduzida de transportador e receptor. Não há evidências de que a anfetamina seja diretamente neurotóxica em humanos. No entanto, grandes doses de anfetamina podem indiretamente causar neurotoxicidade dopaminérgica como resultado de hiperpirexia , formação excessiva de espécies reativas de oxigênio e aumento da autoxidação de dopamina. Modelos animais de neurotoxicidade por exposição a altas doses de anfetaminas indicam que a ocorrência de hiperpirexia (isto é, temperatura corporal central  ≥ 40 ° C) é necessária para o desenvolvimento de neurotoxicidade induzida por anfetaminas. Elevações prolongadas da temperatura cerebral acima de 40 ° C provavelmente promovem o desenvolvimento de neurotoxicidade induzida por anfetaminas em animais de laboratório, facilitando a produção de espécies reativas de oxigênio, interrompendo a função da proteína celular e aumentando temporariamente a permeabilidade da barreira hematoencefálica .

Psicose

Uma overdose de anfetamina pode resultar em uma psicose estimulante que pode envolver uma variedade de sintomas, como delírios e paranóia. Uma revisão da Cochrane sobre o tratamento para psicose por anfetaminas, dextroanfetamina e metanfetamina afirma que cerca de 5 a 15% dos usuários não conseguem se recuperar completamente. De acordo com a mesma revisão, há pelo menos um ensaio que mostra que os medicamentos antipsicóticos resolvem efetivamente os sintomas da psicose aguda por anfetamina. A psicose raramente surge do uso terapêutico.

Interações medicamentosas

Sabe-se que muitos tipos de substâncias interagem com a anfetamina, resultando na alteração da ação da droga ou no metabolismo da anfetamina, da substância que interage ou de ambas. Os inibidores de enzimas que metabolizam a anfetamina (por exemplo, CYP2D6 e FMO3 ) prolongam sua meia-vida de eliminação , o que significa que seus efeitos duram mais. A anfetamina também interage com os IMAOs , particularmente os inibidores da monoamina oxidase A , uma vez que tanto os IMAOs quanto a anfetamina aumentam as catecolaminas plasmáticas (isto é, norepinefrina e dopamina); portanto, o uso simultâneo de ambos é perigoso. A anfetamina modula a atividade da maioria das drogas psicoativas. Em particular, a anfetamina pode diminuir os efeitos de sedativos e depressivos e aumentar os efeitos de estimulantes e antidepressivos . As anfetaminas também podem diminuir os efeitos dos anti - hipertensivos e antipsicóticos devido aos seus efeitos na pressão arterial e na dopamina, respectivamente. A suplementação de zinco pode reduzir a dose mínima eficaz de anfetamina quando é usada para o tratamento de TDAH.

Em geral, não há interação significativa ao consumir anfetaminas com alimentos, mas o pH do conteúdo gastrointestinal e da urina afeta a absorção e a excreção da anfetamina, respectivamente. As substâncias ácidas reduzem a absorção de anfetaminas e aumentam a excreção urinária, enquanto as substâncias alcalinas fazem o oposto. Devido ao efeito do pH na absorção, a anfetamina também interage com redutores do ácido gástrico, como inibidores da bomba de prótons e anti-histamínicos H 2 , que aumentam o pH gastrointestinal (isto é, o tornam menos ácido).

Farmacologia

Farmacodinâmica

Farmacodinâmica da anfetamina em um neurônio dopaminérgico
Um modelo farmacodinâmico de anfetamina e TAAR1
via AADC
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A anfetamina entra no neurônio pré-sináptico através da membrana neuronal ou através do DAT . Uma vez dentro, ele se liga ao TAAR1 ou entra nas vesículas sinápticas através do VMAT2 . Quando a anfetamina entra nas vesículas sinápticas através do VMAT2, ela provoca o colapso do gradiente de pH vesicular, o que, por sua vez, faz com que a dopamina seja liberada no citosol (área de cor castanha clara) através do VMAT2. Quando a anfetamina se liga a TAAR1, ela reduz a taxa de disparo do neurônio dopaminérgico via canais de potássio e ativa a proteína quinase A (PKA) e a proteína quinase C (PKC), que subsequentemente fosforila a DAT. A fosforilação de PKA faz com que o DAT se retire para o neurônio pré-sináptico ( internalize ) e cesse o transporte. DAT fosforilado por PKC pode operar em reverso ou, como DAT fosforilado por PKA , internalizar e cessar o transporte. A anfetamina também é conhecida por aumentar o cálcio intracelular, um efeito que está associado à fosforilação de DAT por meio de uma via dependente de CAMKIIα , por sua vez produzindo efluxo de dopamina.

A anfetamina exerce seus efeitos comportamentais alterando o uso de monoaminas como sinais neuronais no cérebro, principalmente em neurônios catecolaminas nas vias de recompensa e funções executivas do cérebro. As concentrações dos principais neurotransmissores envolvidos nos circuitos de recompensa e no funcionamento executivo, dopamina e norepinefrina, aumentam dramaticamente de maneira dose-dependente pela anfetamina por causa de seus efeitos nos transportadores de monoaminas . Os efeitos de promoção e reforço da saliência motivacional da anfetamina são devidos principalmente ao aumento da atividade dopaminérgica na via mesolímbica . Os efeitos eufóricos e de estimulação locomotora da anfetamina dependem da magnitude e da velocidade com que ela aumenta as concentrações sinápticas de dopamina e norepinefrina no corpo estriado .

Anfetamina foi identificado como um potente agonista completo do receptor associado à amina traço 1 (TAAR1), um L s -coupled e L q -coupled receptor acoplado a proteína G (GPCR), descoberto em 2001, o que é importante para a regulação de monoaminas do cérebro . A ativação de TAAR1 aumenta a produção de cAMP por meio da ativação da adenilil ciclase e inibe a função de transportador de monoamina . Os autorreceptores de monoamina (por exemplo, D 2 short , pré-sináptico α 2 e pré-sináptico 5-HT 1A ) têm o efeito oposto de TAAR1 e, juntos, esses receptores fornecem um sistema regulador para monoaminas. Notavelmente, anfetaminas e vestígios de aminas possuem altas afinidades de ligação para TAAR1, mas não para autoreceptores de monoamina. Estudos de imagem indicam que a inibição da recaptação de monoaminas pela anfetamina e traços de aminas é específica do local e depende da presença de co-localização de TAAR1 nos neurônios de monoamina associados.

Além dos transportadores neuronais de monoamina , a anfetamina também inibe ambos os transportadores vesiculares de monoamina , VMAT1 e VMAT2 , bem como SLC1A1 , SLC22A3 e SLC22A5 . SLC1A1 é o transportador de aminoácido excitatório 3 (EAAT3), um transportador de glutamato localizado em neurônios, SLC22A3 é um transportador de monoamina extraneuronal que está presente em astrócitos e SLC22A5 é um transportador de carnitina de alta afinidade . A anfetamina é conhecida por induzir fortemente a expressão do gene do transcrito regulado pela cocaína e pela anfetamina (CART) , um neuropeptídeo envolvido no comportamento alimentar, estresse e recompensa, que induz aumentos observáveis ​​no desenvolvimento neuronal e na sobrevivência in vitro . O receptor de carrinho tem ainda de ser identificados, mas não há evidência significativa que CART se liga a um único G i / L O -coupled GPCR . A anfetamina também inibe a monoamina oxidases em doses muito altas, resultando em menos monoamina e metabolismo de amina residual e, consequentemente, concentrações mais altas de monoaminas sinápticas. Em humanos, o único receptor pós-sináptico ao qual se sabe que a anfetamina se liga é o receptor 5-HT1A , onde atua como um agonista com baixa afinidade micromolar .

O perfil completo dos efeitos da droga de curto prazo da anfetamina em humanos é principalmente derivado do aumento da comunicação celular ou neurotransmissão de dopamina , serotonina , norepinefrina , epinefrina , histamina , peptídeos CART , opióides endógenos , hormônio adrenocorticotrópico , corticosteroides e glutamato , que atua por meio de interações com CART , 5-HT1A , EAAT3 , TAAR1 , VMAT1 , VMAT2 e possivelmente outros alvos biológicos . A anfetamina também ativa sete enzimas anidrase carbônica humana , várias das quais são expressas no cérebro humano.

A dextroanfetamina é um agonista mais potente do TAAR1 do que a levoanfetamina. Consequentemente, a dextroanfetamina produz maior estimulação do SNC do que a levoanfetamina, cerca de três a quatro vezes mais, mas a levoanfetamina tem efeitos cardiovasculares e periféricos ligeiramente mais fortes.

Dopamina

Em certas regiões do cérebro, a anfetamina aumenta a concentração de dopamina na fenda sináptica . A anfetamina pode entrar no neurônio pré-sináptico através do DAT ou por difusão direta através da membrana neuronal. Como consequência da captação de DAT, a anfetamina produz inibição competitiva da recaptação no transportador. Ao entrar no neurônio pré-sináptico, a anfetamina ativa TAAR1 que, por meio da sinalização da proteína quinase A (PKA) e da proteína quinase C (PKC), causa a fosforilação da DAT . A fosforilação por qualquer proteína quinase pode resultar na internalização de DAT ( inibição de recaptação não competitiva ), mas a fosforilação mediada por PKC sozinha induz a reversão do transporte de dopamina através de DAT (isto é, efluxo de dopamina ). A anfetamina também é conhecida por aumentar o cálcio intracelular, um efeito que está associado à fosforilação de DAT por meio de uma via dependente de proteína quinase dependente de Ca2 + / calmodulina (CAMK) não identificada, por sua vez produzindo efluxo de dopamina. Através da ativação direta dos canais de potássio retificadores internos acoplados à proteína G , TAAR1 reduz a taxa de disparo dos neurônios dopaminérgicos, prevenindo um estado hiperdopaminérgico.

A anfetamina também é um substrato para o transportador vesicular de monoamina pré-sináptica , VMAT2 . Após a captação da anfetamina no VMAT2, a anfetamina induz o colapso do gradiente de pH vesicular, que resulta na liberação de moléculas de dopamina das vesículas sinápticas para o citosol via efluxo de dopamina através do VMAT2. Subseqüentemente, as moléculas de dopamina citosólica são liberadas do neurônio pré-sináptico para a fenda sináptica por meio de transporte reverso no DAT .

Norepinefrina

Semelhante à dopamina, a anfetamina aumenta de forma dose-dependente o nível de norepinefrina sináptica, o precursor direto da epinefrina . Com base na expressão do mRNA do TAAR1 neuronal , acredita-se que a anfetamina afeta a norepinefrina de forma análoga à dopamina. Em outras palavras, a anfetamina induz efluxo mediado por TAAR1 e inibição da recaptação não competitiva no NET fosforilado , inibição competitiva da recaptação do NET e liberação de norepinefrina de VMAT2 .

Serotonina

A anfetamina exerce efeitos análogos, embora menos pronunciados, sobre a serotonina como sobre a dopamina e a norepinefrina. A anfetamina afeta a serotonina via VMAT2 e, como a norepinefrina, acredita-se que fosforila a SERT via TAAR1 . Como a dopamina, a anfetamina tem baixa afinidade micromolar no receptor 5-HT1A humano .

Outros neurotransmissores, peptídeos, hormônios e enzimas

Potência de ativação da anidrase carbônica humana
Enzima K A ( nM ) Fontes
hCA4 94
hCA5A 810
hCA5B 2560
hCA7 910
hCA12 640
hCA13 24100
hCA14 9150

A administração aguda de anfetaminas em humanos aumenta a liberação endógena de opióides em várias estruturas cerebrais no sistema de recompensa . Foi demonstrado que os níveis extracelulares de glutamato , o neurotransmissor excitatório primário no cérebro, aumentam no corpo estriado após a exposição à anfetamina. Este aumento no glutamato extracelular ocorre presumivelmente através da internalização induzida pela anfetamina de EAAT3 , um transportador de recaptação de glutamato, em neurônios de dopamina. A anfetamina também induz a liberação seletiva de histamina dos mastócitos e efluxo de neurônios histaminérgicos através do VMAT2 . A administração aguda de anfetaminas também pode aumentar os níveis de hormônio adrenocorticotrópico e corticosteroides no plasma sanguíneo , estimulando o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal .

Em dezembro de 2017, foi publicado o primeiro estudo avaliando a interação entre as anfetaminas e as enzimas anidrase carbônica humana ; das onze enzimas da anidrase carbônica que examinou, descobriu que a anfetamina ativa potentemente sete, quatro das quais são altamente expressas no cérebro humano , com efeitos de ativação nanomolar a baixo micromolar. Com base em pesquisas pré-clínicas, a ativação da anidrase carbônica cerebral tem efeitos de aumento da cognição; mas, com base no uso clínico de inibidores da anidrase carbônica , a ativação da anidrase carbônica em outros tecidos pode estar associada a efeitos adversos, como a ativação ocular exacerbando o glaucoma .

Farmacocinética

A biodisponibilidade oral da anfetamina varia com o pH gastrointestinal; é bem absorvido no intestino e a biodisponibilidade é normalmente superior a 75% para a dextroanfetamina. A anfetamina é uma base fraca com um p K a de 9,9; consequentemente, quando o pH é básico, mais da droga se encontra na sua lipídico solúvel em base livre de forma, e mais é absorvida através das ricas em lidos das membranas celulares do intestino epitélio . Por outro lado, um pH ácido significa que a droga está predominantemente na forma catiônica solúvel em água (sal) e menos é absorvida. Aproximadamente 20% das anfetaminas que circulam na corrente sanguínea estão ligadas às proteínas plasmáticas . Após a absorção, a anfetamina se distribui prontamente na maioria dos tecidos do corpo, com altas concentrações ocorrendo no líquido cefalorraquidiano e no tecido cerebral .

As meias-vidas dos enantiômeros das anfetaminas diferem e variam com o pH da urina. No pH urinário normal, as meias-vidas da dextroanfetamina e da levoanfetamina são de 9-11  horas e 11-14  horas, respectivamente. A urina altamente ácida reduzirá a meia-vida do enantiômero para 7 horas; a urina altamente alcalina aumenta a meia-vida em até 34 horas. As variantes de liberação imediata e de liberação prolongada de sais de ambos os isômeros atingem o pico de concentração plasmática 3 horas e 7 horas após a administração, respectivamente. A anfetamina é eliminada pelos rins , com 30–40% da droga sendo excretada inalterada em pH urinário normal. Quando o pH urinário é básico, a anfetamina está em sua forma de base livre, portanto, menos é excretada. Quando o pH da urina está anormal, a recuperação urinária da anfetamina pode variar de um mínimo de 1% a um máximo de 75%, dependendo principalmente se a urina é muito básica ou ácida, respectivamente. Após a administração oral, a anfetamina aparece na urina em 3 horas. Aproximadamente 90% da anfetamina ingerida é eliminada 3 dias após a última dose oral. 

O pró-fármaco lisdexanfetamina não é tão sensível ao pH quanto a anfetamina quando absorvido no trato gastrointestinal; após a absorção na corrente sanguínea, é convertido por enzimas associadas aos glóbulos vermelhos em dextroanfetamina por hidrólise . A meia-vida de eliminação da lisdexanfetamina é geralmente inferior a 1 hora.

CYP2D6 , dopamina β-hidroxilase (DBH), monooxigenase 3 contendo flavina (FMO3), butirato-CoA ligase (XM-ligase) e glicina N- aciltransferase (GLYAT) são as enzimas conhecidas por metabolizar anfetaminas ou seus metabólitos em humanos. A anfetamina tem uma variedade de produtos metabólicos excretados, incluindo 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzóico , ácido hipúrico , norefedrina e fenilacetona . Entre esses metabólitos, os simpaticomiméticos ativos são 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina e norefedrina. As principais vias metabólicas envolvem para-hidroxilação aromática, alfa e beta-hidroxilação alifática, N- oxidação, N- desalquilação e desaminação. As vias metabólicas conhecidas, metabólitos detectáveis ​​e enzimas de metabolização em humanos incluem o seguinte:

Vias metabólicas da anfetamina em humanos
Gráfico de várias rotas do metabolismo das anfetaminas
Anfetamina
Para-
hidroxilação
Para-
hidroxilação
Para-
hidroxilação
não identificado
Beta-
Hidroxilação
Beta-
Hidroxilação

Desaminação Oxidativa
Oxidação
não identificado

Conjugação de glicina
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Os principais metabólitos ativos da anfetamina são 4-hidroxianfetamina e norefedrina; em pH urinário normal, cerca de 30–40% da anfetamina é excretada inalterada e cerca de 50% é excretada como metabólitos inativos (linha inferior). Os 10-20% restantes são excretados como metabólitos ativos. O ácido benzóico é metabolizado pela XM-ligase em um produto intermediário, benzoil-CoA , que é então metabolizado pelo GLYAT em ácido hipúrico.

Farmacomicrobiômica

O metagenoma humano (ou seja, a composição genética de um indivíduo e todos os microrganismos que residem sobre ou dentro do corpo do indivíduo) varia consideravelmente entre os indivíduos. Uma vez que o número total de células microbianas e virais no corpo humano (mais de 100 trilhões) supera em muito as células humanas (dezenas de trilhões), há um potencial considerável para interações entre drogas e o microbioma de um indivíduo, incluindo: drogas que alteram a composição do ser humano microbioma , metabolismo do fármaco por enzimas microbianas que modificam o perfil farmacocinético do fármaco e metabolismo do fármaco microbiano que afeta a eficácia clínica e o perfil de toxicidade de um fármaco . O campo que estuda essas interações é conhecido como farmacomicrobiômica .

Semelhante à maioria das biomoléculas e outros xenobióticos administrados por via oral (ou seja, medicamentos), prevê-se que a anfetamina sofra um metabolismo promíscuo pela microbiota gastrointestinal humana (principalmente bactérias) antes de sua absorção na corrente sanguínea . A primeira enzima microbiana que metaboliza anfetaminas, tiramina oxidase de uma cepa de E. coli comumente encontrada no intestino humano, foi identificada em 2019. Verificou-se que esta enzima metaboliza anfetamina, tiramina e fenetilamina com aproximadamente a mesma afinidade de ligação para todos os três compostos.

Compostos endógenos relacionados

A anfetamina tem uma estrutura e função muito semelhantes às aminas-traço endógenas , que são moléculas neuromoduladoras de ocorrência natural produzidas no corpo e no cérebro humanos. Entre este grupo, os compostos mais intimamente relacionados são a fenetilamina , o composto original da anfetamina, e a N- metilfenetilamina , um isômero da anfetamina (isto é, tem uma fórmula molecular idêntica). Em humanos, a fenetilamina é produzida diretamente a partir da L-fenilalanina pela enzima descarboxilase do aminoácido aromático (AADC), que também converte L-DOPA em dopamina. Por sua vez, a N- metilfenetilamina é metabolizada a partir da fenetilamina pela feniletanolamina N- metiltransferase , a mesma enzima que metaboliza a norepinefrina em epinefrina. Como a anfetamina, tanto a fenetilamina quanto a N- metilfenetilamina regulam a neurotransmissão da monoamina via TAAR1 ; ao contrário da anfetamina, ambas as substâncias são decompostas pela monoamina oxidase B e, portanto, têm meia-vida mais curta do que a anfetamina.

Química

Anfetamina racêmica
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As estruturas esqueléticas de L-anfíbio e D-anfíbio
Uma imagem de base livre de anfetamina
Um frasco de base livre de anfetamina incolor
Uma imagem de fenil-2-nitropropeno e cloridrato de anfetamina
Cloridrato de anfetamina (copo esquerdo)
Fenil-2-nitropropeno ( copo direito)

A anfetamina é um homólogo de metila do neurotransmissor fenetilamina de mamífero com a fórmula química C 9 H 13 N. O átomo de carbono adjacente à amina primária é um centro estereogênico , e a anfetamina é composta de uma mistura racêmica 1: 1 de dois enantiômeros . Essa mistura racêmica pode ser separada em seus isômeros ópticos: levoanfetamina e dextroanfetamina . À temperatura ambiente, a base livre pura de anfetamina é um dispositivo móvel, incolor, e volátil líquido com um caracteristicamente forte amina odor, e acre, sabor ardente. Os sais sólidos de anfetamina frequentemente preparados incluem adipato de anfetamina, aspartato, cloridrato, fosfato, sacarato, sulfato e tanato. O sulfato de dextroanfetamina é o sal enantiopuro mais comum. A anfetamina também é o composto original de sua própria classe estrutural , que inclui vários derivados psicoativos . Em química orgânica, a anfetamina é um excelente ligante quiral para a síntese estereosseletiva de 1,1'-bi-2-naftol .

Derivados substituídos

Os derivados substituídos da anfetamina, ou "anfetaminas substituídas", são uma ampla gama de produtos químicos que contêm anfetamina como uma "espinha dorsal"; especificamente, esta classe química inclui compostos derivados que são formados pela substituição de um ou mais átomos de hidrogênio na estrutura central da anfetamina por substituintes . A classe inclui a própria anfetamina, estimulantes como a metanfetamina, empatógenos serotonérgicos como o MDMA e descongestionantes como a efedrina , entre outros subgrupos.

Síntese

Desde que a primeira preparação foi relatada em 1887, várias rotas sintéticas para anfetaminas foram desenvolvidas. A rota mais comum de síntese legal e ilícita de anfetaminas emprega uma redução não metálica conhecida como reação de Leuckart (método 1). Na primeira etapa, uma reação entre a fenilacetona e a formamida , usando ácido fórmico adicional ou a própria formamida como agente redutor, produz a N- formilanfetamina . Este intermediário é então hidrolisado com ácido clorídrico e subsequentemente basificado, extraído com solvente orgânico, concentrado e destilado para produzir a base livre. A base livre é então dissolvida em um solvente orgânico, ácido sulfúrico é adicionado e a anfetamina precipita como o sal sulfato.

Uma série de resoluções quirais foram desenvolvidas para separar os dois enantiômeros da anfetamina. Por exemplo, anfetamina racêmica pode ser tratada com ácido d- tartárico para formar um sal diastereoisomérico que é fracionado cristalizado para produzir dextroanfetamina. A resolução quiral continua sendo o método mais econômico para a obtenção de anfetaminas opticamente puras em grande escala. Além disso, várias sínteses enantiosseletivas de anfetaminas foram desenvolvidas. Em um exemplo, ( R ) -1-fenil-etanamina opticamente pura é condensada com fenilacetona para produzir uma base de Schiff quiral . Na etapa principal, esse intermediário é reduzido por hidrogenação catalítica com uma transferência da quiralidade do átomo de carbono alfa para o grupo amino. A clivagem da ligação amina benzílica por hidrogenação produz dextroanfetamina opticamente pura.

Um grande número de rotas sintéticas alternativas à anfetamina foram desenvolvidas com base em reações orgânicas clássicas. Um exemplo é a alquilação de Friedel-Crafts de benzeno por cloreto de alila para produzir beta cloropropilbenzeno que é então reagido com amônia para produzir anfetamina racêmica (método 2). Outro exemplo emprega a reação de Ritter (método 3). Nesta via, alilbenzeno é reagido com acetonitrila em ácido sulfúrico para produzir um organossulfato que por sua vez é tratado com hidróxido de sódio para dar anfetamina por meio de um intermediário de acetamida . Uma terceira via começa com o 3-oxobutanoato de etila que, por meio de uma alquilação dupla com iodeto de metila seguido por cloreto de benzila, pode ser convertido em ácido 2-metil-3-fenil-propanóico . Este intermediário sintético pode ser transformado em anfetamina usando um rearranjo de Hofmann ou Curtius (método 4).

Um número significativo de sínteses de anfetaminas apresenta uma redução de um nitro , imina , oxima ou outros grupos funcionais contendo nitrogênio . Em um exemplo, uma condensação Knoevenagel de benzaldeído com nitroetano produz fenil-2-nitropropeno . A ligação dupla e o grupo nitro deste intermediário são reduzidos usando hidrogenação catalítica ou por tratamento com hidreto de alumínio e lítio (método 5). Outro método é a reação de fenilacetona com amônia , produzindo um intermediário imina que é reduzido à amina primária usando hidrogênio sobre um catalisador de paládio ou hidreto de alumínio e lítio (método 6).

Vias sintéticas de anfetaminas
Diagrama da síntese de anfetaminas pela reação de Leuckart
Método 1: Síntese pela reação de Leuckart 
Diagrama de uma resolução quiral de anfetamina racêmica e uma síntese estereosseletiva
Em cima: resolução quiral de anfetaminas. Em 
baixo: Síntese estereosseletiva de anfetaminas 
Diagrama da síntese de anfetaminas por alquilação de Friedel-Crafts
Método 2: Síntese por alquilação de Friedel-Crafts 
Diagrama da anfetamina via síntese de Ritter
Método 3: síntese de Ritter
Diagrama da síntese de anfetaminas via rearranjos de Hofmann e Curtius
Método 4: Síntese via rearranjos de Hofmann e Curtius
Diagrama de síntese de anfetaminas por condensação de Knoevenagel
Método 5: Síntese por condensação Knoevenagel
Diagrama de síntese de anfetaminas a partir de fenilacetona e amônia
Método 6: Síntese usando fenilacetona e amônia

Detecção em fluidos corporais

A anfetamina é freqüentemente medida na urina ou sangue como parte de um teste de drogas para esportes, emprego, diagnóstico de envenenamento e perícia. Técnicas como o imunoensaio , que é a forma mais comum de teste de anfetamina, podem apresentar reação cruzada com vários medicamentos simpaticomiméticos. Métodos cromatográficos específicos para anfetaminas são empregados para prevenir resultados falsos positivos. Técnicas de separação quiral podem ser empregadas para ajudar a distinguir a origem do medicamento, seja anfetamina prescrita, pró-drogas anfetaminas prescritas (por exemplo, selegilina ), medicamentos de venda livre que contêm levometanfetamina ou anfetaminas substituídas obtidas ilicitamente. Vários medicamentos prescritos produzir anfetamina como um metabólito , incluindo benzofetamina , clobenzorex , famprofazone , fenproporex , lisdexamfetamine , mesocarb , metanfetamina, prenilamina , e selegilina , entre outros. Esses compostos podem produzir resultados positivos para anfetaminas em testes de drogas. A anfetamina geralmente só é detectável por um teste padrão de drogas por aproximadamente 24 horas, embora uma dose alta possa ser detectada por 2–4  dias.

Para os ensaios, um estudo observou que um ensaio de técnica de imunoensaio multiplicado por enzima (EMIT) para anfetaminas e metanfetaminas pode produzir mais falsos positivos do que cromatografia líquida - espectrometria de massa em tandem . A cromatografia gasosa - espectrometria de massa (GC-MS) de anfetamina e metanfetamina com o agente derivatizante ( S ) - (-) - cloreto de trifluoroacetilprolila permite a detecção de metanfetamina na urina. GC – MS de anfetamina e metanfetamina com o agente derivatizante quiral cloreto ácido de Mosher permite a detecção de dextroanfetamina e dextrometanfetamina na urina. Portanto, o último método pode ser usado em amostras com teste positivo usando outros métodos para ajudar a distinguir entre as várias fontes da droga.

História, sociedade e cultura

Estimativas globais de usuários de drogas em 2016
(em milhões de usuários)
Substância Melhor
estimativa

Estimativa baixa

Estimativa alta

Estimulantes do tipo anfetamina
34,16 13,42 55,24
Cannabis 192,15 165,76 234,06
Cocaína 18,20 13,87 22,85
Êxtase 20,57 8,99 32,34
Opiáceos 19,38 13,80 26,15
Opioides 34,26 27,01 44,54

A anfetamina foi sintetizada pela primeira vez em 1887 na Alemanha pelo químico romeno Lazăr Edeleanu que a chamou de fenilisopropilamina ; seus efeitos estimulantes permaneceram desconhecidos até 1927, quando foi ressintetizado independentemente por Gordon Alles e relatou ter propriedades simpaticomiméticas . A anfetamina não teve uso médico até o final de 1933, quando Smith, Kline e French começaram a vendê-la como um inalador sob a marca Benzedrine como descongestionante. O sulfato de benzedrina foi introduzido 3 anos depois e era usado para tratar uma ampla variedade de condições médicas , incluindo narcolepsia , obesidade , pressão arterial baixa , libido baixa e dor crônica , entre outras. Durante a Segunda Guerra Mundial, a anfetamina e a metanfetamina foram amplamente usadas pelas forças Aliadas e do Eixo por seus efeitos estimulantes e de melhoria de desempenho. À medida que as propriedades viciantes da droga se tornaram conhecidas, os governos começaram a colocar controles rígidos sobre a venda de anfetaminas. Por exemplo, durante o início da década de 1970 nos Estados Unidos, a anfetamina tornou-se uma substância controlada de classificação II sob a Lei de Substâncias Controladas . Apesar dos rígidos controles governamentais, a anfetamina tem sido usada legal ou ilicitamente por pessoas de várias origens, incluindo autores, músicos, matemáticos e atletas.

A anfetamina ainda é ilegalmente sintetizada em laboratórios clandestinos e vendida no mercado negro , principalmente em países europeus. Entre os estados membros da União Européia (UE) em 2018, 11,9 milhões de adultos com idades entre 15 e 64 anos usaram anfetaminas ou metanfetaminas pelo menos uma vez na vida e 1,7 milhão as usaram no último ano. Durante 2012, aproximadamente 5,9  toneladas métricas de anfetaminas ilícitas foram apreendidas nos estados membros da UE; o "preço de rua" das anfetaminas ilícitas na UE variou de 6 a 38 euros  por grama durante o mesmo período. Fora da Europa, o mercado ilícito de anfetaminas é muito menor do que o mercado de metanfetamina e MDMA.

Status legal

Como resultado da Convenção das Nações Unidas sobre Substâncias Psicotrópicas de 1971 , a anfetamina tornou-se uma substância controlada de classe II, conforme definido no tratado, em todos os 183 estados signatários. Consequentemente, é fortemente regulamentado na maioria dos países. Alguns países, como a Coréia do Sul e o Japão, baniram as anfetaminas substituídas até mesmo para uso médico. Em outras nações, como Canadá ( droga da lista I ), Holanda ( droga da lista I ), Estados Unidos ( droga da lista II ), Austrália ( droga 8 ), Tailândia ( narcótico categoria 1 ) e Reino Unido ( droga da classe B ), a anfetamina está em uma tabela nacional restritiva de medicamentos que permite seu uso como tratamento médico.

Produtos farmacêuticos

Várias formulações de anfetaminas atualmente comercializadas contêm ambos os enantiômeros, incluindo aqueles comercializados sob as marcas Adderall, Adderall XR, Mydayis, Adzenys ER, Adzenys XR-ODT , Dyanavel XR, Evekeo e Evekeo ODT. Destes, Evekeo (incluindo Evekeo ODT) é o único produto que contém apenas anfetamina racêmica (como sulfato de anfetamina) e é, portanto, o único cuja porção ativa pode ser precisamente referida simplesmente como "anfetamina". Dextroanfetamina, comercializados sob as marcas Dexedrine e Zenzedi, é a única enantiopuro produto anfetamina atualmente disponíveis. Uma forma pró-droga de dextroanfetamina, lisdexamfetamina , também está disponível e é comercializada sob a marca Vyvanse. Por ser um pró-fármaco, a lisdexamfetamina é estruturalmente diferente da dextroanfetamina e é inativa até se metabolizar em dextroanfetamina. A base livre da anfetamina racêmica estava anteriormente disponível como Benzedrina, Psicodrina e Simpatedrina. A levoanfetamina estava anteriormente disponível como Cydril. Muitos medicamentos anfetamínicos atuais são sais devido à volatilidade comparativamente alta da base livre. No entanto, as formas farmacêuticas de suspensão oral e comprimido de desintegração oral (ODT) compostas de base livre foram introduzidas em 2015 e 2016, respectivamente. Algumas das marcas atuais e seus equivalentes genéricos estão listados abaixo.

Produtos farmacêuticos anfetamínicos

Nome da marca

Nome adotado nos Estados Unidos
(D: L) proporção

Forma de dosagem

Data de início de marketing

Dados de preços ao consumidor nos EUA
Fontes
Adderall - 3: 1  (sais) tábua 1996 GoodRx
Adderall XR - 3: 1  (sais) cápsula 2001 GoodRx
Mydayis - 3: 1  (sais) cápsula 2017 GoodRx
Adzenys ER anfetamina 3: 1  (base) suspensão 2017 GoodRx
Adzenys XR-ODT anfetamina 3: 1  (base) ODT 2016 GoodRx
Dyanavel XR anfetamina 3,2: 1  (base) suspensão 2015 GoodRx
Evekeo sulfato de anfetamina 1: 1  (sais) tábua 2012 GoodRx
Evekeo ODT sulfato de anfetamina 1: 1  (sais) ODT 2019 GoodRx
Dexedrina sulfato de dextroanfetamina 1: 0  (sais) cápsula 1976 GoodRx
Zenzedi sulfato de dextroanfetamina 1: 0  (sais) tábua 2013 GoodRx
Vyvanse dimesilato de lisdexanfetamina 1: 0  (pró-droga) cápsula 2007 GoodRx
tábua
Base de anfetamina em medicamentos anfetamínicos comercializados
medicamento Fórmula massa molecular
base anfetamina
base anfetamina
em doses iguais
doses com
igual
teor de base
(g / mol) (por cento) (Dose de 30 mg)
total base total dextro- levo- dextro- levo-
sulfato de dextroanfetamina (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
73,38%
-
22,0 mg
-
30,0 mg
sulfato de anfetamina (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
36,69%
36,69%
11,0 mg
11,0 mg
30,0 mg
Adderall
62,57%
47,49%
15,08%
14,2 mg
4,5 mg
35,2 mg
25% sulfato de dextroanfetamina (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
73,38%
-
25% sulfato de anfetamina (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4
368,49
270,41
73,38%
36,69%
36,69%
25% sacarato de dextroanfetamina (C 9 H 13 N) 2 • C 6 H 10 O 8
480,55
270,41
56,27%
56,27%
-
25% anfetamina aspartato monohidratado (C 9 H 13 N) • C 4 H 7 NO 4 • H 2 O
286,32
135,21
47,22%
23,61%
23,61%
dimesilato de lisdexanfetamina C 15 H 25 N 3 O • (CH 4 O 3 S) 2
455,49
135,21
29,68%
29,68%
-
8,9 mg
-
74,2 mg
suspensão à base de anfetamina C 9 H 13 N
135,21
135,21
100%
76,19%
23,81%
22,9 mg
7,1 mg
22,0 mg

Notas

Legenda de imagem

Notas de referência

Referências

links externos