Desordem neurocognitiva associada ao HIV - HIV-associated neurocognitive disorder
Doenças neurocognitivas associadas ao HIV | |
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Outros nomes | Complexo de demência de AIDS (ADC), demência de HIV, demência associada ao HIV (HAD), encefalopatia de HIV, distúrbio neurocognitivo leve (MND), distúrbio neurocognitivo assintomático (AND) |
Especialidade | Doença infecciosa , neurologia |
Os distúrbios neurocognitivos associados ao HIV ( HAND ) são distúrbios neurológicos associados à infecção pelo HIV e AIDS . É uma síndrome de deterioração progressiva da memória, cognição, comportamento e função motora em indivíduos infectados pelo HIV durante os estágios finais da doença, quando a imunodeficiência é grave. HAND pode incluir distúrbios neurológicos de várias gravidades. Os distúrbios neurocognitivos associados ao HIV estão associados a uma encefalopatia metabólica induzida pela infecção pelo HIV e alimentada pela ativação imunológica de macrófagos e microglia . Essas células são ativamente infectadas com HIV e secretam neurotoxinas tanto do hospedeiro quanto de origem viral. As características essenciais da demência associada ao HIV (DAH) são comprometimento cognitivo incapacitante acompanhado por disfunção motora, problemas de fala e mudança comportamental. O comprometimento cognitivo é caracterizado por lentidão mental, problemas de memória e falta de concentração . Os sintomas motores incluem a perda do controle motor fino, levando à falta de jeito, falta de equilíbrio e tremores. As mudanças comportamentais podem incluir apatia , letargia e diminuição das respostas emocionais e espontaneidade. Histopatologicamente , é identificada pela infiltração de monócitos e macrófagos no sistema nervoso central (SNC), gliose , palidez das bainhas de mielina , anormalidades dos processos dendríticos e perda neuronal .
A HAD ocorre tipicamente após anos de infecção pelo HIV e está associada a baixos níveis de células T CD4 + e altas cargas virais plasmáticas. Às vezes, é visto como o primeiro sinal do início da AIDS. A prevalência está entre 10–24% nos países ocidentais e só foi observada em 1–2% das infecções baseadas na Índia. Com o advento da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), a incidência de HAD diminuiu nos países desenvolvidos , embora sua prevalência esteja aumentando. A HAART pode prevenir ou retardar o início da HAD em pessoas com infecção por HIV e também pode melhorar a função mental em pessoas que já têm HAD.
A demência só existe quando o comprometimento neurocognitivo no paciente é grave o suficiente para interferir marcadamente nas funções do dia-a-dia. Ou seja, o paciente normalmente não consegue trabalhar e pode não ser capaz de cuidar de si mesmo. Antes disso, o paciente teria um distúrbio neurocognitivo leve.
Apresentação
Os prejuízos cognitivos associados ao HIV ocorrem nos domínios da atenção, memória, fluência verbal e construção visuoespacial. Especificamente para a memória, a atividade reduzida do hipocampo muda a base para a codificação da memória e afeta mecanismos como a potenciação de longo prazo. A gravidade do comprometimento em diferentes domínios varia dependendo se o paciente está ou não sendo tratado com HAART ou monoterapia . Estudos demonstraram que os pacientes apresentam déficits cognitivos consistentes com disfunção dos circuitos fronto-estriatal, incluindo áreas parietais associadas, sendo que a última pode ser responsável por déficits observados na função visuoespacial. Além de deficiências cognitivas, disfunção psicológica também é observada. Por exemplo, pacientes com HIV apresentam maiores taxas de depressão clínica e alexitimia , ou seja, dificuldade de processamento ou reconhecimento das próprias emoções. Os pacientes também têm mais dificuldade em reconhecer as emoções faciais.
Sem a terapia antirretroviral combinada, os prejuízos cognitivos aumentam com os estágios sucessivos do HIV. Pacientes com HIV em estágios iniciais apresentam dificuldades leves de concentração e atenção. Em casos avançados de demência associada ao HIV, observa-se atraso na fala, disfunção motora e pensamento e comportamento prejudicados. Especificamente, velocidades motoras mais baixas se correlacionam com a hipertrofia do putâmen direito.
O diagnóstico de deficiência neurocognitiva associada ao HIV é feito por meio de critérios clínicos após considerar e excluir outras causas possíveis. A gravidade da deficiência neurocognitiva está associada ao nadir CD4, sugerindo que o tratamento precoce para prevenir a imunossupressão devido ao HIV pode ajudar a prevenir distúrbios neurocognitivos associados ao HIV.
Fisiopatologia
A demência associada ao HIV (HAD) não é uma infecção oportunista verdadeira ; é uma das poucas condições causadas diretamente pelo próprio HIV. No entanto, a causa da HAD pode ser difícil de discernir porque o sistema nervoso central pode ser danificado por uma série de outras causas relacionadas à infecção pelo HIV:
- infecções oportunistas
- Linfoma relacionado à AIDS ou metástase de outros cânceres relacionados à AIDS
- efeitos diretos do HIV no cérebro
- efeitos tóxicos de tratamentos com drogas
- desnutrição
Muitos pesquisadores acreditam que o HIV danifica as células cerebrais vitais, neurônios , indiretamente. De acordo com uma teoria, o HIV infecta ou ativa células que protegem o cérebro, conhecidas como macrófagos e microglia . Essas células, então, produzem toxinas que podem desencadear uma série de reações que instruem os neurônios a se autodestruir. Os macrófagos e microglia infectados também parecem produzir fatores adicionais, como quimiocinas e citocinas, que podem afetar os neurônios, bem como outras células cerebrais conhecidas como astrócitos . Os astrócitos afetados, que normalmente nutrem e protegem os neurônios, também podem acabar prejudicando os neurônios. Os astrócitos produzir proteínas neurotóxicas, como Tat , Nef e Rev . Tat é secretado e induz reatividade em astrócitos através do aumento da expressão de GFAP. A proteína gp120 do HIV inibe as células-tronco no cérebro de produzir novas células nervosas. Nas células neuronais, o HIV gp120 induz proteínas de morte mitocondrial como as caspases, que podem influenciar a regulação positiva do receptor de morte Fas levando à apoptose.
Efeitos diretos do HIV
O HIV entra no cérebro no início da infecção. Pensa-se que o HIV usa um mecanismo de " cavalo de Tróia " para entrar no cérebro. Normalmente, a barreira hematoencefálica (BBB) serve como um mecanismo de proteção, evitando a entrada de substâncias estranhas; a interrupção da BBB pelo HIV contribui para a progressão da infecção. O vírus é capaz de entrar no cérebro por meio de células infectadas que passam pela BBB para substituir as células imunológicas que cercam o suprimento de sangue no cérebro. Quando infectadas, as células imunes são capazes de migrar melhor para os tecidos em comparação com as células não infectadas. A microglia infectada aumenta a produção do vírus. Essa ativação da micróglia pode contribuir para o processo de neuropatogênese que espalha a infecção para as células próximas. Outras células que podem ser infectadas incluem os astrócitos, que podem desencadear disfunção celular e apoptose observadores , comprometendo ainda mais a barreira hematoencefálica. A toxicidade se espalha por meio de um mecanismo dependente da junção de hiato.
Regiões do cérebro afetadas
O HIV está associado a alterações patológicas principalmente nas áreas subcorticais e fronto-estriatal do cérebro, incluindo os gânglios da base , substância branca profunda e regiões do hipocampo . Estudos de neuroimagem de pacientes com HIV indicam que reduções significativas de volume são aparentes na substância branca frontal, enquanto subcorticamente, a hipertrofia é aparente nos gânglios da base, especialmente no putâmen . Além disso, os resultados de alguns estudos sugerem perda de volume cerebral em regiões corticais e subcorticais, mesmo em pacientes com HIV assintomáticos e em tratamento estável. Um estudo longitudinal recente de uma pequena coorte representativa de pacientes HIV-positivos em regimes de medicação estáveis sugere que essa atrofia cortical é progressiva e está em parte relacionada ao nadir CD4. O volume cerebral está associado a fatores relacionados à duração da doença e ao nadir de CD4; os pacientes com uma história mais longa de HIV crônico e maior perda de nadir de CD4 apresentam maior atrofia cerebral. A contagem de linfócitos CD4 também foi relacionada a maiores taxas de perda de tecido cerebral. Fatores atuais, como o RNA do HIV no plasma, também estão associados aos volumes cerebrais, especialmente no que diz respeito ao volume dos gânglios da base e à substância branca total. A perda de oligodendrócitos de substância cinzenta cortical também pode contribuir para a sintomatologia.
As alterações no cérebro podem ser contínuas, mas assintomáticas, ou seja, com interferência mínima no funcionamento, dificultando o diagnóstico de distúrbios neurocognitivos associados ao HIV nos estágios iniciais.
Critério de diagnóstico
- Comprometimento adquirido marcado de pelo menos dois domínios de habilidade da função cognitiva (por exemplo, memória, atenção): normalmente, o comprometimento está em vários domínios, especialmente na aprendizagem, processamento de informação e concentração / atenção. O comprometimento cognitivo é verificado pelo histórico médico , exame do estado mental ou teste neuropsicológico.
- Prejuízos cognitivos identificados em 1 interferem marcadamente no funcionamento do dia-a-dia.
- As deficiências cognitivas identificadas em 1 estão presentes há pelo menos um mês.
- As deficiências cognitivas identificadas em 1 não atendem aos critérios para delirium ou, se o delirium estiver presente, a demência foi diagnosticada quando o delirium não estava presente.
- Nenhuma evidência de outra causa pré-existente que pudesse explicar a demência (por exemplo, outra infecção do SNC, neoplasia do SNC, doença cerebrovascular, doença neurológica preexistente, abuso de substâncias graves compatível com distúrbio do SNC.
Embora a progressão da disfunção seja variável, ela é considerada uma complicação séria e não tratada pode progredir para um desfecho fatal. O diagnóstico é feito por neurologistas que descartam cuidadosamente os diagnósticos alternativos. Isso normalmente requer um exame neurológico cuidadoso, varreduras cerebrais ( ressonância magnética ou tomografia computadorizada ) e uma punção lombar para avaliar o líquido cefalorraquidiano . Nenhum teste está disponível para confirmar o diagnóstico, mas a constelação de história, achados laboratoriais e exames podem estabelecer o diagnóstico de forma confiável quando realizados por médicos experientes. A quantidade de vírus no cérebro não se correlaciona bem com o grau de demência , sugerindo que mecanismos secundários também são importantes na manifestação de HAD.
Características do estágio HAD
- Estágio 0 (Normal) Função Mental e Motora Normal
- Estágio 0,5 (subclínico) Sintomas mínimos de disfunção cognitiva ou motora característica da HAD, ou sinais leves ( resposta do focinho , movimentos das extremidades lentos), mas sem prejuízo do trabalho ou capacidade de realizar atividades da vida diária (AVD). Movimentação e força são normais.
- Estágio 1 (Leve) Evidência de deficiência funcional intelectual ou motora característica da HAD, mas capaz de realizar todos, exceto os aspectos mais exigentes do trabalho ou AVD. Pode andar sem ajuda.
- Estágio 2 (Moderado) Não consegue trabalhar ou manter os aspectos mais exigentes do dia a dia, mas consegue realizar atividades básicas de autocuidado. Ambulatório, mas pode exigir um único adereço.
- Estágio 3 (Grave) Incapacidade intelectual importante - não consegue acompanhar notícias ou eventos pessoais, não consegue sustentar conversas complexas, desaceleração considerável de toda a produção. E / ou deficiência motora - não consegue andar sem ajuda, necessitando de andador ou apoio pessoal, geralmente com lentidão e também falta de jeito nos braços.
- Estágio 4 (estágio final) Quase vegetativo. A compreensão e as respostas intelectuais e sociais estão em um nível rudimentar. Quase ou absolutamente mudo. Paraparético ou paraplégico com incontinência urinária e incontinência fecal .
Estudos de neuroimagem
Um estudo de Melrose et al. (2008) examinaram a integridade do circuito fronto-estriatal que sustenta o funcionamento executivo no HIV. Os participantes do estudo foram diagnosticados com HIV de três meses a dezesseis anos antes do estudo. Dez em onze pacientes estavam em uso de medicação antirretroviral e nenhum teve pontuação dentro da faixa de demência na Escala de Demência do HIV. Verificou-se que os pacientes HIV + mostraram menos atividade no córtex pré-frontal ventral (PFC) e no PFC dorsolateral esquerdo. Houve redução da conectividade entre o PFC caudado esquerdo e ventral e entre o PFC caudado esquerdo e dorsolateral em comparação com controles saudáveis. Além disso, havia hipoativação do caudado esquerdo nos pacientes HIV +. No grupo controle, houve correlação entre a atividade do caudado e o funcionamento executivo, conforme demonstrado pelo desempenho em testes neuropsicológicos . Uma análise mais aprofundada das vias no grupo HIV + envolvendo o caudado esquerdo mostrou conectividade funcional reduzida entre o caudado esquerdo e o globo pálido ( núcleo de saída dos gânglios da base ). Esta disfunção com os gânglios basais e PFC pode explicar a função executiva e os prejuízos da tarefa de sequenciação de eventos semânticos observados em pacientes HIV + incluídos neste estudo.
O estudo de Melrose et al. (2008) também investigou a ativação parietal. Verificou-se que a ativação parietal anterior em pacientes HIV + era ligeiramente anterior à dos participantes controle, o que segue a ideia de que o HIV causa uma reorganização da rede de atenção levando a prejuízos cognitivos. Além disso, a atividade parietal anterior mostrou relação com o funcionamento do caudado, o que implica um mecanismo compensatório estabelecido quando ocorre dano ao sistema fronto-estriatal.
No geral, o estudo de Melrose et al. (2008) mostrou que o HIV no cérebro está associado a deficiências cognitivas. Danos ao sistema fronto-estriatal podem ser a base de problemas cognitivos, incluindo funções executivas e tarefas de sequenciamento.
Outra área de comprometimento devido à disfunção fronto-estriatal está na área de reconhecimento de emoções. Em um estudo de pacientes HIV + e adultos controle por Clark et al. (2010), foi demonstrado que pacientes com HIV apresentam prejuízo no reconhecimento de expressões faciais de medo. Os autores sugeriram que as anormalidades fronto-estriatal relacionadas ao HIV podem estar subjacentes a essas deficiências.
Em tarefas de identificação, administradas por Clark et al. (2010), pacientes HIV + e participantes de controle foram solicitados a identificar diferentes emoções faciais e paisagens, com essas categorias de imagem combinadas para a complexidade da imagem. Os pacientes HIV + se saíram pior do que o grupo de controle na tarefa de reconhecimento facial , mas não na identificação de paisagem. Na tarefa de emoção facial, o reconhecimento do medo foi significativamente pior no HIV do que no grupo de controle.
Distúrbios do neurodesenvolvimento associados à infecção
A transmissão de mãe para filho durante a gravidez é o modo dominante de aquisição da infecção por HIV em crianças e tem sido associada a um risco aumentado de mortalidade e atraso no desenvolvimento . Crianças com AIDS parecem ter doenças neurológicas como consequência da infecção pelo HIV-1. Em recém-nascidos e crianças infectados pelo HIV-1 , o sistema nervoso central (SNC) é infectado pelo HIV-1 semanas após a infecção primária, causando dano neuronal e morte celular. Embora disfunções neurológicas tenham sido associadas à infecção do SNC pelo HIV, não está claro como a patogênese dos distúrbios neurológicos foi estabelecida.
As principais células infectadas pelo HIV-1 no tecido nervoso são microglia, astrócitos e macrófagos , enquanto neurônios infectados raramente foram observados. A suscetibilidade à infecção e replicação do HIV-1 em células neuronais e gliais é uma função da diferenciação celular e é mais provável em precursores imaturos do que em células diferenciadas. Vários sinais solúveis, como citocinas , foram descritos para modular a suscetibilidade e podem contribuir ainda mais no apoio à latência ou replicação do vírus durante o desenvolvimento do órgão. Na verdade, dentro do SNC em desenvolvimento, as células estão sob o controle de fatores ambientais que fornecem sinais instrutivos aos alvos celulares neurais. Ao regular a sobrevivência, diferenciação e manutenção de funções específicas de precursores neuronais e gliais, esses sinais extracelulares podem influenciar muitas etapas do desenvolvimento do SNC e concorrer no controle das interações vírus-células no cérebro em maturação.
Além da produção de citocinas, as células mononucleares infectadas com HIV-1 e os astrócitos podem produzir uma série de mediadores solúveis, incluindo proteínas virais, como gp120 e Tat, que podem exercer efeitos danosos nos tecidos neurais em desenvolvimento e maduros. Além disso, moléculas como o fator de ativação plaquetária (PAF) e prostaglandinas , que são produzidas nas interações funcionais microglia / macrófagos e astrócitos, foram relatadas para mediar o dano celular em culturas de células neurais primárias e linhas de células neurais com fenótipo imaturo .
Tomadas em conjunto, essas observações sugerem que o mecanismo pelo qual o vírus pode alterar o desenvolvimento do SNC e induzir patologia no cérebro imaturo pode depender da produção alterada de compostos bioativos solúveis. Vários mediadores potencialmente neurotóxicos foram identificados em diferentes sistemas modelo, incluindo citocinas inflamatórias, proteínas virais e metabólitos neurotóxicos . Assim, é provável que uma interação complexa de vários mediadores possa alterar a função e a sobrevivência das células em desenvolvimento e maturação ativas, responsáveis pelos distúrbios neurológicos.
Referências
links externos
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