Desordem neurocognitiva associada ao HIV - HIV-associated neurocognitive disorder

Doenças neurocognitivas associadas ao HIV
Outros nomes Complexo de demência de AIDS (ADC), demência de HIV, demência associada ao HIV (HAD), encefalopatia de HIV, distúrbio neurocognitivo leve (MND), distúrbio neurocognitivo assintomático (AND)
Especialidade Doença infecciosa , neurologia

Os distúrbios neurocognitivos associados ao HIV ( HAND ) são distúrbios neurológicos associados à infecção pelo HIV e AIDS . É uma síndrome de deterioração progressiva da memória, cognição, comportamento e função motora em indivíduos infectados pelo HIV durante os estágios finais da doença, quando a imunodeficiência é grave. HAND pode incluir distúrbios neurológicos de várias gravidades. Os distúrbios neurocognitivos associados ao HIV estão associados a uma encefalopatia metabólica induzida pela infecção pelo HIV e alimentada pela ativação imunológica de macrófagos e microglia . Essas células são ativamente infectadas com HIV e secretam neurotoxinas tanto do hospedeiro quanto de origem viral. As características essenciais da demência associada ao HIV (DAH) são comprometimento cognitivo incapacitante acompanhado por disfunção motora, problemas de fala e mudança comportamental. O comprometimento cognitivo é caracterizado por lentidão mental, problemas de memória e falta de concentração . Os sintomas motores incluem a perda do controle motor fino, levando à falta de jeito, falta de equilíbrio e tremores. As mudanças comportamentais podem incluir apatia , letargia e diminuição das respostas emocionais e espontaneidade. Histopatologicamente , é identificada pela infiltração de monócitos e macrófagos no sistema nervoso central (SNC), gliose , palidez das bainhas de mielina , anormalidades dos processos dendríticos e perda neuronal .

A HAD ocorre tipicamente após anos de infecção pelo HIV e está associada a baixos níveis de células T CD4 + e altas cargas virais plasmáticas. Às vezes, é visto como o primeiro sinal do início da AIDS. A prevalência está entre 10–24% nos países ocidentais e só foi observada em 1–2% das infecções baseadas na Índia. Com o advento da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), a incidência de HAD diminuiu nos países desenvolvidos , embora sua prevalência esteja aumentando. A HAART pode prevenir ou retardar o início da HAD em pessoas com infecção por HIV e também pode melhorar a função mental em pessoas que já têm HAD.

A demência só existe quando o comprometimento neurocognitivo no paciente é grave o suficiente para interferir marcadamente nas funções do dia-a-dia. Ou seja, o paciente normalmente não consegue trabalhar e pode não ser capaz de cuidar de si mesmo. Antes disso, o paciente teria um distúrbio neurocognitivo leve.

Apresentação

Os prejuízos cognitivos associados ao HIV ocorrem nos domínios da atenção, memória, fluência verbal e construção visuoespacial. Especificamente para a memória, a atividade reduzida do hipocampo muda a base para a codificação da memória e afeta mecanismos como a potenciação de longo prazo. A gravidade do comprometimento em diferentes domínios varia dependendo se o paciente está ou não sendo tratado com HAART ou monoterapia . Estudos demonstraram que os pacientes apresentam déficits cognitivos consistentes com disfunção dos circuitos fronto-estriatal, incluindo áreas parietais associadas, sendo que a última pode ser responsável por déficits observados na função visuoespacial. Além de deficiências cognitivas, disfunção psicológica também é observada. Por exemplo, pacientes com HIV apresentam maiores taxas de depressão clínica e alexitimia , ou seja, dificuldade de processamento ou reconhecimento das próprias emoções. Os pacientes também têm mais dificuldade em reconhecer as emoções faciais.

Sem a terapia antirretroviral combinada, os prejuízos cognitivos aumentam com os estágios sucessivos do HIV. Pacientes com HIV em estágios iniciais apresentam dificuldades leves de concentração e atenção. Em casos avançados de demência associada ao HIV, observa-se atraso na fala, disfunção motora e pensamento e comportamento prejudicados. Especificamente, velocidades motoras mais baixas se correlacionam com a hipertrofia do putâmen direito.

O diagnóstico de deficiência neurocognitiva associada ao HIV é feito por meio de critérios clínicos após considerar e excluir outras causas possíveis. A gravidade da deficiência neurocognitiva está associada ao nadir CD4, sugerindo que o tratamento precoce para prevenir a imunossupressão devido ao HIV pode ajudar a prevenir distúrbios neurocognitivos associados ao HIV.

Fisiopatologia

A demência associada ao HIV (HAD) não é uma infecção oportunista verdadeira ; é uma das poucas condições causadas diretamente pelo próprio HIV. No entanto, a causa da HAD pode ser difícil de discernir porque o sistema nervoso central pode ser danificado por uma série de outras causas relacionadas à infecção pelo HIV:

Muitos pesquisadores acreditam que o HIV danifica as células cerebrais vitais, neurônios , indiretamente. De acordo com uma teoria, o HIV infecta ou ativa células que protegem o cérebro, conhecidas como macrófagos e microglia . Essas células, então, produzem toxinas que podem desencadear uma série de reações que instruem os neurônios a se autodestruir. Os macrófagos e microglia infectados também parecem produzir fatores adicionais, como quimiocinas e citocinas, que podem afetar os neurônios, bem como outras células cerebrais conhecidas como astrócitos . Os astrócitos afetados, que normalmente nutrem e protegem os neurônios, também podem acabar prejudicando os neurônios. Os astrócitos produzir proteínas neurotóxicas, como Tat , Nef e Rev . Tat é secretado e induz reatividade em astrócitos através do aumento da expressão de GFAP. A proteína gp120 do HIV inibe as células-tronco no cérebro de produzir novas células nervosas. Nas células neuronais, o HIV gp120 induz proteínas de morte mitocondrial como as caspases, que podem influenciar a regulação positiva do receptor de morte Fas levando à apoptose.

Efeitos diretos do HIV

O HIV entra no cérebro no início da infecção. Pensa-se que o HIV usa um mecanismo de " cavalo de Tróia " para entrar no cérebro. Normalmente, a barreira hematoencefálica (BBB) ​​serve como um mecanismo de proteção, evitando a entrada de substâncias estranhas; a interrupção da BBB pelo HIV contribui para a progressão da infecção. O vírus é capaz de entrar no cérebro por meio de células infectadas que passam pela BBB para substituir as células imunológicas que cercam o suprimento de sangue no cérebro. Quando infectadas, as células imunes são capazes de migrar melhor para os tecidos em comparação com as células não infectadas. A microglia infectada aumenta a produção do vírus. Essa ativação da micróglia pode contribuir para o processo de neuropatogênese que espalha a infecção para as células próximas. Outras células que podem ser infectadas incluem os astrócitos, que podem desencadear disfunção celular e apoptose observadores , comprometendo ainda mais a barreira hematoencefálica. A toxicidade se espalha por meio de um mecanismo dependente da junção de hiato.

Regiões do cérebro afetadas

O HIV está associado a alterações patológicas principalmente nas áreas subcorticais e fronto-estriatal do cérebro, incluindo os gânglios da base , substância branca profunda e regiões do hipocampo . Estudos de neuroimagem de pacientes com HIV indicam que reduções significativas de volume são aparentes na substância branca frontal, enquanto subcorticamente, a hipertrofia é aparente nos gânglios da base, especialmente no putâmen . Além disso, os resultados de alguns estudos sugerem perda de volume cerebral em regiões corticais e subcorticais, mesmo em pacientes com HIV assintomáticos e em tratamento estável. Um estudo longitudinal recente de uma pequena coorte representativa de pacientes HIV-positivos em regimes de medicação estáveis ​​sugere que essa atrofia cortical é progressiva e está em parte relacionada ao nadir CD4. O volume cerebral está associado a fatores relacionados à duração da doença e ao nadir de CD4; os pacientes com uma história mais longa de HIV crônico e maior perda de nadir de CD4 apresentam maior atrofia cerebral. A contagem de linfócitos CD4 também foi relacionada a maiores taxas de perda de tecido cerebral. Fatores atuais, como o RNA do HIV no plasma, também estão associados aos volumes cerebrais, especialmente no que diz respeito ao volume dos gânglios da base e à substância branca total. A perda de oligodendrócitos de substância cinzenta cortical também pode contribuir para a sintomatologia.

As alterações no cérebro podem ser contínuas, mas assintomáticas, ou seja, com interferência mínima no funcionamento, dificultando o diagnóstico de distúrbios neurocognitivos associados ao HIV nos estágios iniciais.

Critério de diagnóstico

  1. Comprometimento adquirido marcado de pelo menos dois domínios de habilidade da função cognitiva (por exemplo, memória, atenção): normalmente, o comprometimento está em vários domínios, especialmente na aprendizagem, processamento de informação e concentração / atenção. O comprometimento cognitivo é verificado pelo histórico médico , exame do estado mental ou teste neuropsicológico.
  2. Prejuízos cognitivos identificados em 1 interferem marcadamente no funcionamento do dia-a-dia.
  3. As deficiências cognitivas identificadas em 1 estão presentes há pelo menos um mês.
  4. As deficiências cognitivas identificadas em 1 não atendem aos critérios para delirium ou, se o delirium estiver presente, a demência foi diagnosticada quando o delirium não estava presente.
  5. Nenhuma evidência de outra causa pré-existente que pudesse explicar a demência (por exemplo, outra infecção do SNC, neoplasia do SNC, doença cerebrovascular, doença neurológica preexistente, abuso de substâncias graves compatível com distúrbio do SNC.

Embora a progressão da disfunção seja variável, ela é considerada uma complicação séria e não tratada pode progredir para um desfecho fatal. O diagnóstico é feito por neurologistas que descartam cuidadosamente os diagnósticos alternativos. Isso normalmente requer um exame neurológico cuidadoso, varreduras cerebrais ( ressonância magnética ou tomografia computadorizada ) e uma punção lombar para avaliar o líquido cefalorraquidiano . Nenhum teste está disponível para confirmar o diagnóstico, mas a constelação de história, achados laboratoriais e exames podem estabelecer o diagnóstico de forma confiável quando realizados por médicos experientes. A quantidade de vírus no cérebro não se correlaciona bem com o grau de demência , sugerindo que mecanismos secundários também são importantes na manifestação de HAD.

Características do estágio HAD

  • Estágio 0 (Normal) Função Mental e Motora Normal
  • Estágio 0,5 (subclínico) Sintomas mínimos de disfunção cognitiva ou motora característica da HAD, ou sinais leves ( resposta do focinho , movimentos das extremidades lentos), mas sem prejuízo do trabalho ou capacidade de realizar atividades da vida diária (AVD). Movimentação e força são normais.
  • Estágio 1 (Leve) Evidência de deficiência funcional intelectual ou motora característica da HAD, mas capaz de realizar todos, exceto os aspectos mais exigentes do trabalho ou AVD. Pode andar sem ajuda.
  • Estágio 2 (Moderado) Não consegue trabalhar ou manter os aspectos mais exigentes do dia a dia, mas consegue realizar atividades básicas de autocuidado. Ambulatório, mas pode exigir um único adereço.
  • Estágio 3 (Grave) Incapacidade intelectual importante - não consegue acompanhar notícias ou eventos pessoais, não consegue sustentar conversas complexas, desaceleração considerável de toda a produção. E / ou deficiência motora - não consegue andar sem ajuda, necessitando de andador ou apoio pessoal, geralmente com lentidão e também falta de jeito nos braços.
  • Estágio 4 (estágio final) Quase vegetativo. A compreensão e as respostas intelectuais e sociais estão em um nível rudimentar. Quase ou absolutamente mudo. Paraparético ou paraplégico com incontinência urinária e incontinência fecal .

Estudos de neuroimagem

Um estudo de Melrose et al. (2008) examinaram a integridade do circuito fronto-estriatal que sustenta o funcionamento executivo no HIV. Os participantes do estudo foram diagnosticados com HIV de três meses a dezesseis anos antes do estudo. Dez em onze pacientes estavam em uso de medicação antirretroviral e nenhum teve pontuação dentro da faixa de demência na Escala de Demência do HIV. Verificou-se que os pacientes HIV + mostraram menos atividade no córtex pré-frontal ventral (PFC) e no PFC dorsolateral esquerdo. Houve redução da conectividade entre o PFC caudado esquerdo e ventral e entre o PFC caudado esquerdo e dorsolateral em comparação com controles saudáveis. Além disso, havia hipoativação do caudado esquerdo nos pacientes HIV +. No grupo controle, houve correlação entre a atividade do caudado e o funcionamento executivo, conforme demonstrado pelo desempenho em testes neuropsicológicos . Uma análise mais aprofundada das vias no grupo HIV + envolvendo o caudado esquerdo mostrou conectividade funcional reduzida entre o caudado esquerdo e o globo pálido ( núcleo de saída dos gânglios da base ). Esta disfunção com os gânglios basais e PFC pode explicar a função executiva e os prejuízos da tarefa de sequenciação de eventos semânticos observados em pacientes HIV + incluídos neste estudo.

O estudo de Melrose et al. (2008) também investigou a ativação parietal. Verificou-se que a ativação parietal anterior em pacientes HIV + era ligeiramente anterior à dos participantes controle, o que segue a ideia de que o HIV causa uma reorganização da rede de atenção levando a prejuízos cognitivos. Além disso, a atividade parietal anterior mostrou relação com o funcionamento do caudado, o que implica um mecanismo compensatório estabelecido quando ocorre dano ao sistema fronto-estriatal.

No geral, o estudo de Melrose et al. (2008) mostrou que o HIV no cérebro está associado a deficiências cognitivas. Danos ao sistema fronto-estriatal podem ser a base de problemas cognitivos, incluindo funções executivas e tarefas de sequenciamento.

Outra área de comprometimento devido à disfunção fronto-estriatal está na área de reconhecimento de emoções. Em um estudo de pacientes HIV + e adultos controle por Clark et al. (2010), foi demonstrado que pacientes com HIV apresentam prejuízo no reconhecimento de expressões faciais de medo. Os autores sugeriram que as anormalidades fronto-estriatal relacionadas ao HIV podem estar subjacentes a essas deficiências.

Em tarefas de identificação, administradas por Clark et al. (2010), pacientes HIV + e participantes de controle foram solicitados a identificar diferentes emoções faciais e paisagens, com essas categorias de imagem combinadas para a complexidade da imagem. Os pacientes HIV + se saíram pior do que o grupo de controle na tarefa de reconhecimento facial , mas não na identificação de paisagem. Na tarefa de emoção facial, o reconhecimento do medo foi significativamente pior no HIV do que no grupo de controle.

Distúrbios do neurodesenvolvimento associados à infecção

A transmissão de mãe para filho durante a gravidez é o modo dominante de aquisição da infecção por HIV em crianças e tem sido associada a um risco aumentado de mortalidade e atraso no desenvolvimento . Crianças com AIDS parecem ter doenças neurológicas como consequência da infecção pelo HIV-1. Em recém-nascidos e crianças infectados pelo HIV-1 , o sistema nervoso central (SNC) é infectado pelo HIV-1 semanas após a infecção primária, causando dano neuronal e morte celular. Embora disfunções neurológicas tenham sido associadas à infecção do SNC pelo HIV, não está claro como a patogênese dos distúrbios neurológicos foi estabelecida.

As principais células infectadas pelo HIV-1 no tecido nervoso são microglia, astrócitos e macrófagos , enquanto neurônios infectados raramente foram observados. A suscetibilidade à infecção e replicação do HIV-1 em células neuronais e gliais é uma função da diferenciação celular e é mais provável em precursores imaturos do que em células diferenciadas. Vários sinais solúveis, como citocinas , foram descritos para modular a suscetibilidade e podem contribuir ainda mais no apoio à latência ou replicação do vírus durante o desenvolvimento do órgão. Na verdade, dentro do SNC em desenvolvimento, as células estão sob o controle de fatores ambientais que fornecem sinais instrutivos aos alvos celulares neurais. Ao regular a sobrevivência, diferenciação e manutenção de funções específicas de precursores neuronais e gliais, esses sinais extracelulares podem influenciar muitas etapas do desenvolvimento do SNC e concorrer no controle das interações vírus-células no cérebro em maturação.

Além da produção de citocinas, as células mononucleares infectadas com HIV-1 e os astrócitos podem produzir uma série de mediadores solúveis, incluindo proteínas virais, como gp120 e Tat, que podem exercer efeitos danosos nos tecidos neurais em desenvolvimento e maduros. Além disso, moléculas como o fator de ativação plaquetária (PAF) e prostaglandinas , que são produzidas nas interações funcionais microglia / macrófagos e astrócitos, foram relatadas para mediar o dano celular em culturas de células neurais primárias e linhas de células neurais com fenótipo imaturo .

Tomadas em conjunto, essas observações sugerem que o mecanismo pelo qual o vírus pode alterar o desenvolvimento do SNC e induzir patologia no cérebro imaturo pode depender da produção alterada de compostos bioativos solúveis. Vários mediadores potencialmente neurotóxicos foram identificados em diferentes sistemas modelo, incluindo citocinas inflamatórias, proteínas virais e metabólitos neurotóxicos . Assim, é provável que uma interação complexa de vários mediadores possa alterar a função e a sobrevivência das células em desenvolvimento e maturação ativas, responsáveis ​​pelos distúrbios neurológicos.

Referências

links externos

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