Receptor 5-HT 6 -5-HT6 receptor
A 5-HT 6 receptor é um subtipo de receptor 5-HT , que se liga a endógeno neurotransmissor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). É um receptor acoplado a proteína G (GPCR) que está acoplado a G s e medeia excitatório neurotransmissão . HTR6 denota o gene humano que codifica para o receptor .
Distribuição
O receptor 5HT 6 é expresso quase exclusivamente no cérebro . É distribuído em várias áreas, incluindo, mas não se limitando a, tubérculo olfatório , córtex cerebral ( regiões frontal e entorrinal ), núcleo accumbens , corpo estriado , núcleo caudado , hipocampo e a camada molecular do cerebelo . Com base em sua abundância nas regiões extrapiramidal , límbica e cortical , pode-se sugerir que o receptor 5HT 6 desempenha um papel em funções como controle motor , emocionalidade , cognição e memória .
Função
Foi demonstrado que o bloqueio dos receptores 5HT 6 centrais aumenta a neurotransmissão glutamatérgica e colinérgica em várias áreas do cérebro, enquanto a ativação aumenta a sinalização GABAérgica de maneira generalizada. O antagonismo dos receptores 5HT 6 também facilita a liberação de dopamina e norepinefrina no córtex frontal, enquanto a estimulação tem efeito oposto.
Como alvo de drogas para antagonistas
Apesar do receptor 5HT 6 ter uma ação funcionalmente excitatória, ele é amplamente co-localizado com os neurônios GABAérgicos e, portanto, produz uma inibição geral da atividade cerebral. Paralelamente a isso, os antagonistas de 5HT 6 têm a hipótese de melhorar a cognição, o aprendizado e a memória. Agentes como latrepirdina , idalopirdina (Lu AE58054) e intepirdina (SB-742.457 / RVT-101) foram avaliados como novos tratamentos para a doença de Alzheimer e outras formas de demência . No entanto, os ensaios de fase III de latrepirdina, idalopirdina e intepirdina não conseguiram demonstrar eficácia.
Os antagonistas de 5HT 6 também mostraram reduzir o apetite e produzir perda de peso e, como resultado, PRX-07034 , BVT-5.182 e BVT-74.316 estão sendo investigados para o tratamento da obesidade .
Como alvo de drogas para agonistas
Recentemente, o 5-HT 6, agonistas WAY-181187 e WAY-208466 tem sido demonstrado ser activos em modelos de roedores de depressão , ansiedade , e transtorno obsessivo-compulsivo (OCD), e esses agentes podem ser tratamentos eficazes para estas condições. Além disso, a ativação indireta de 5HT 6 pode desempenhar um papel nos benefícios terapêuticos dos antidepressivos serotonérgicos, como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e antidepressivos tricíclicos (TCAs).
Ligantes
Um grande número de ligantes 5HT 6 seletivos foi agora desenvolvido.
Agonistas
Agonistas completos
- 2-etil-5-metoxi-N, N-dimetiltriptamina (EMDT)
- WAY-181.187
- WAY-208.466
- N- (inden-5-il) imidazotiazol-5-sulfonamida (43): K i = 4,5 nM, EC 50 = 0,9 nM, E max = 98%
- E-6837 - Agonista completo em receptores 5HT 6 humanos
Agonistas parciais
- E-6801
- E-6837 - agonista parcial em receptores 5-HT 6 de rato . Oralmente ativo em ratos, e causou perda de peso com administração crônica
- EMD-386.088 - agonista parcial potente (EC 50 = 1 nM), mas não seletivo
- LSD - E máx = 60%
Antagonistas e agonistas inversos
- ALX-1161
- AVN-211
- BVT-5182
- BVT-74316
- Cerlapirdina - seletiva
- EGIS-12233 5-HT misto - 6 /5-HT 7 antagonista
- Idalopirdina (Lu AE58054) - seletiva
- Intepirdina (SB-742.457 / RVT-101) - antagonista seletivo
- Landipirdina (RO-5025181, SYN-120)
- Latrepirdina (não seletiva) e análogos
- MS-245
- PRX-07034
- SB-258.585
- SB-271.046
- SB-357.134
- SB-399.885
- SGS 518 Fb: [445441-26-9]
- Ro 04-6790
- Ro-4368554
- Antipsicóticos atípicos ( sertindol , olanzapina , asenapina , clozapina )
- WAY-255315 / SAM-315: K i = 1,1 nM, IC 50 = 13 nM
- Extrato de rosa rugosa
Genética
Polimorfismos no gene HTR6 estão associados a distúrbios neuropsiquiátricos . Por exemplo, foi demonstrada uma associação entre o polimorfismo C267T ( rs1805054 ) e a doença de Alzheimer . Outros estudaram o polimorfismo em relação à doença de Parkinson .
Veja também
Referências
Leitura adicional
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links externos
- "5-HT 6 " . Banco de dados de receptores e canais de íons da IUPHAR . União Internacional de Farmacologia Clínica e Básica.
- receptor de serotonina + 6 + nos títulos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- Localização do genoma humano HTR6 e página de detalhes do gene HTR6 no navegador do genoma UCSC .
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .