Hidroxinorketamina - Hydroxynorketamine

Hidroxinorketamina
(2R, 6R) -Hidroxinorketamina
(2S, 6S) -Hidroxinorketamina
Os quatro estereoisômeros possíveis de hidroxinorketamina
(2R, 6S) -Hidroxinorketamina (2S, 6R) -Hidroxinorketamina
Dados clínicos
Outros nomes HNK; 6-hidroxinorketamina; 6-HNK
Código ATC
Identificadores
  • 2-Amino-2- (2-clorofenil) -6-hidroxiciclohexan-1-ona
Número CAS
PubChem CID
ChemSpider
Painel CompTox ( EPA )
Dados químicos e físicos
Fórmula C 12 H 14 Cl N O 2
Massa molar 239,70  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • C1CC (C (= O) C (C1) (C2 = CC = CC = C2Cl) N) O
  • InChI = 1S / C12H14ClNO2 / c13-9-5-2-1-4-8 (9) 12 (14) 7-3-6-10 (15) 11 (12) 16 / h1-2,4-5, 10,15H, 3,6-7,14H2
  • Chave: CFBVGSWSOJBYGC-UHFFFAOYSA-N

Hidroxinorcetamina ( HNK ), ou 6-hidroxinorcetamina , é um menor metabolito do anestésico , dissociativa , e antidepressiva de drogas cetamina . É formado pela hidroxilação do intermediário norketamina , outro metabólito da cetamina. No final de 2019, (2 R , 6 R ) -HNK estava em ensaios clínicos para o tratamento da depressão .

O principal metabólito da cetamina é a norketamina (80%). A norketamina é secundariamente convertida em 4-, 5- e 6-hidroxinorketaminas (15%), principalmente HNK (6-hidroxinorketamina). A cetamina também é transformada em hidroxicetamina (5%). Como tal, HNK bioativado compreende menos de 15% de uma dose de cetamina.

Farmacologia

Em contraste com a cetamina e a norketamina, o HNK é inativo como anestésico e psicoestimulante . De acordo, ele tem apenas uma afinidade muito fraca para o receptor NMDA (K i = 21,19 μM e> 100 μM para (2 S , 6 S ) -HNK e (2 R , 6 R ) -HNK, respectivamente). No entanto, HNK ainda não mostram actividade biológica , tendo sido encontrado para agir como um potente e selectivo negativo modulador alostérico do α 7 receptor de acetilcolina nicotico ( IC 50 <1? M). Além disso, (2 S , 6 S ) -HNK foi testado e descobriu-se que aumentava a função do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), um marcador da atividade antidepressiva da cetamina, muito mais potentemente do que a própria cetamina (0,05 nM para ( 2 S , 6 S ) -HNK, 10 nM para ( S ) -norketamina e 1.000 nM para ( S ) -cetamina ( esketamina ), respectivamente), uma ação que foi observada correlacionar-se intimamente com sua capacidade de inibir o α 7 receptor de acetilcolina nicotínico. Esse achado levou a uma chamada de reavaliação da compreensão dos efeitos antidepressivos rápidos da cetamina e seus mecanismos. No entanto, a investigação posterior constatou que dehydronorketamine , que é um potente e selectivo antagonista do α 7 receptor de acetilcolina nicotico de forma semelhante ao HNK, é inactiva no teste de natação forçada em doses até 50 mg / kg em ratos, e este é em contraste com cetamina e norketamina, que são eficazes em doses de 10 mg / kg e 50 mg / kg, respectivamente.

Em maio de 2016, um estudo publicado na revista Nature determinou que HNK, especificamente ( 2S , 6S ; 2R , 6R ) -HNK, é responsável pelos efeitos do tipo antidepressivo da cetamina em camundongos; a administração de ( 2R , 6R ) -HNK demonstrou efeitos do tipo antidepressivo do tipo cetamina e a prevenção da conversão metabólica da cetamina em HNK bloqueou os efeitos do tipo antidepressivo do composto original. Como ( 2R , 6 R ) -HNK, ao contrário da cetamina, não é um antagonista do receptor NMDA e não produz efeitos dissociativos ou eufóricos, concluiu-se, consequentemente, que os efeitos antidepressivos da cetamina podem de fato não ser mediados pelo receptor NMDA . Isso é provisório, pois a confirmação de que os resultados se traduzem em humanos ainda é necessária, mas é notável que os dados humanos publicados mostram uma associação positiva entre as respostas antidepressivas da cetamina e do plasma (2 S , 6 S ; 2 R , 6 R ) - Níveis de HNK. De acordo com a noção de que o receptor NMDA não é responsável pelos efeitos antidepressivos da cetamina, a dizocilpina (MK-801), que se liga e bloqueia o mesmo local do receptor NMDA que a cetamina faz, carece de efeitos antidepressivos. Além disso, as descobertas explicariam por que outros antagonistas do receptor NMDA, como memantina , lanicemina e traxoprodil , não conseguiram demonstrar os efeitos antidepressivos semelhantes à cetamina em testes clínicos em humanos. Em vez de atuar por meio do bloqueio do receptor NMDA, ( 2R , 6R ) -HNK aumenta a ativação do receptor AMPA por meio de um mecanismo atualmente desconhecido / incerto. O composto está agora sob investigação ativa por pesquisadores do NIMH para uso clínico potencial, e espera-se que o uso de HNK em vez disso mitigue as várias preocupações (como abuso e dissociação) de usar a própria cetamina no tratamento da depressão.

No entanto, um estudo verificou que junho 2017 (2 R , 6 R ) -HNK faz em bloco de facto o receptor de NMDA, de forma semelhante a cetamina. Essas descobertas sugerem que os efeitos do tipo antidepressivo de ( 2R , 6R ) -HNK podem não ser independentes do receptor NMDA e que ele pode atuar de maneira semelhante à cetamina.

Cetamina, (2 R , 6 R ) -HNK e (2 S , 6 S ) -HNK foram considerados possíveis ligantes do receptor de estrogênio ERα (IC 50 = 2,31, 3,40 e 3,53 μM, respectivamente).

Desenvolvimento clínico

(2 R , 6 R ) -HNK está sendo desenvolvido pelo National Institute of Mental Health (NIMH) nos Estados Unidos para o tratamento da depressão . No final de 2019, encontra-se em fase I de ensaios clínicos para esta indicação.

Veja também

Referências